骨密度相关基因共表达网络的鉴定

发布时间：2019-10-22 09:18

【摘要】：骨质疏松症是常见的系统性骨病,特点是骨量减少、骨密度(BMD)降低,从而增加骨折风险,绝经后妇女由于雌激素水平下降,是发生骨质疏松症的重要影响因素。骨质疏松性骨折后果严重,给家庭、社会和医疗系统都带来沉重负担。骨质疏松症作为复杂疾病由多个微效基因和环境共同作用,并且与遗传、性别、年龄、运动、饮食、吸烟、饮酒、激素和健康状态等因素相关。低骨密度使骨质疏松性骨折的风险增加。骨密度估计的遗传力高达0.85。近年来,国际上普遍应用全基因组关联分析法(GWAS)鉴定复杂疾病候选基因。然而,基于单核苷酸多态性(SNP)的GWAS研究包括一些荟萃分析,仅解释了不到6%的骨质疏松症的风险。丢失的遗传力可能是由于其他基因组机制,如基因之间的联合效应等。在对复杂疾病的研究中表明,基因-基因相互作用解释了部分遗传风险。由于基于GWAS的研究结果关注的是P5×10-8的SNP,这样可能丢失了大量有生物学意义的作用位点信息。目前,科学家们已将注意力转向挖掘GWAS结果以外的重要生物学信息。利用网络分析寻找疾病候选基因是一个新兴的方法,该方法提高了疾病基因检测能力并为解释疾病产生过程中的生物学过程提供了更新更深刻的理解。网络分析是构建具有表达相似性的群集基因的网络,在这样的基因网络中可以挖掘到超出GWAS水平的信息。本研究从2069个高加索白人样本中选出分别具有高骨密度和低骨密度的77名女性样本,从外周血单核细胞表达探针出发,利用加权基因共表达网络分析方法寻找与骨密度显著相关的协同表达的基因集,并进一步鉴定与骨密度表型显著关联的基因集中的关键节点基因,作为后续研究的候选基因。该基因网络结果得出了10个基因共表达模块,其中模块pink和模块black被证实与骨密度之间存在显著关联。对这两个模块进一步分析发现,模块black中的主成分基因以及模块中的中心节点基因(hub基因)都参与了重要生物学过程。研究结果发现在模块black的hub基因中RPL13A,RPL0和SNORNA32A基因与骨髓间充质干细胞向成骨分化过程有关,并且这些基因共同位于蛋白质生物合成的基因通路中。同时,模块black与骨密度显著相关这一结果在GEFOS-2数据集中的腰椎骨密度表型相关性数据中得到支持。本研究结果提示模块black可能在女性骨代谢和骨质疏松中起到重要作用。本研究同时关注了对该骨质疏松样本中与骨密度共遗传的多效性基因的探索。本研究在全基因组水平上利用双变量全基因组关联分析方法,采用加性遗传模型在这2069个高加索人中鉴定与骨密度和饮酒行为变量同时相关联的多效性SNPs/loci。研究结果发现在男性样本中DYNC2H1基因同时与饮酒和腰椎骨密度具有显著遗传相关性。同时在男性中还发现了GRIK4基因可能与髋部、腰椎和全身骨密度及饮酒共相关。然而,IL1RN可能与女性全身骨密度和饮酒共相关,此外OPRM1可能与女性髋部、腰椎以及全身骨密度和饮酒水平同时相关联。
【图文】：

系统聚类,表型,节点,样本

图 2 - 1 样本系统聚类与 BM D 表型对应信息 2 .3 .2 网络构建参数选择根据无尺度分布网络结构的选择标准，首先对网络中连接节点的个数的对数 l og ( k )与该节点出现的概率的对数 l og ( p ( k ) )按权重系数 p 的不同进行作图。图 2- 2 中左图横轴代表 β 取值的不同，纵轴为 l og (k ) 与 l og ( p( k ) )的关联系数。图 2- 2 中右图横轴代表不同的 β 取值，纵轴代表对应的基因邻接函数的均值。本研究选择l og ( k) 与 l o g( p( k ) ) 的关联系数最接近 0. 9 的 β = 10 ，作为最小的能够满足无尺度分布网络的参数，进行后续基因共表达网络模块的构建。

权重参数,子网,关联系数,权重

图 2 - 2 设定不同的权重参数比较 l og ( k) 与 l og ( p( k ) )相应的关联系数 2 .3 .3 构建基因共表达网络在构建共表达网络时，我们定义每个共表达的基因模块（子网络）中基因数目最少的为 30 ，，采用动态剪切树法构建了基因网络模块，如图 2- 3 所示。
【学位授予单位】：湖南师范大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R580

【相似文献】