别嘌呤醇的联合用药及痛风易感基因ABCG2的探究

发布时间：2020-04-05 06:40

【摘要】：目的:本文旨在:(1)研究中草药牛尾菜是否会增强别嘌呤醇降尿酸的效果;(2)通过筛选牛尾菜中的活性成分得到Pallidifloside D化合物,研究其是否会增强别嘌呤醇降尿酸的效果;(3)通过meta分析探究别嘌呤醇和苯溴马隆联合使用的效果和安全性;(4)通过meta分析探讨ABCG2基因rs2231142位点多态性与亚洲人群痛风患病率之间的关联。方法:1、本实验将高尿酸血症模型小鼠随机分为5组,每组8只:(1)空白对照组(Control);(2)模型组(Model);(3)别嘌呤醇组(AP);(4)牛尾菜组(SRS);(5)牛尾菜+别嘌呤醇组(SRS+AP)。药物干预一周收集血清、尿液及肾皮质,使用相应的试剂盒检测UA、Cr、BUN、XOD水平,使用WST法测定小鼠肾脏组织中的URAT1、GLUT9、OAT1。2、从牛尾菜中提取的活性成分Pallidifloside D,灌胃给药高尿酸血症模型小鼠。药物干预一周收集血清、尿液及肾皮质,使用相应的试剂盒检测UA、Cr、BUN、XOD水平,使用WST法测定小鼠肾脏组织中的URAT1、GLUT9、OAT1。3、检索国内外数据库建刊开始到2018年2月的文献。英文检索词为:allopurinol,benzbromarone,combination,combined,gout,hyperuricemia,hyperuricaemia;中文关键词为:别嘌呤醇,别嘌醇,苯溴马隆,联合,痛风,高尿酸血症。将检索到的所有文献经过筛选最终纳入研究,提取数据,使用Rev Man 5.3和STATA11.0软件进行分析。4、检索国内外数据库建刊开始到2018年2月的研究文。英文检索词为:ABCG2,Q141K,gout,hyperuricemia,hyperuricemia,polymorphism,rs2231142;中文检索词包括:ABCG2,Q141K,rs2231142,痛风,高尿酸血症。将检索到的所有文献经过筛选最终纳入研究,提取数据,使用Rev Man5.3和STATA11.0软件进行分析。结果:1、结果显示,牛尾菜和别嘌呤醇的联合使用,确实能增强别嘌呤醇的降尿酸作用,能显著降低模型小鼠血中尿酸水平,增加尿液中尿酸水平,并降低Scr水平;此外,尿酸排泄分数(FEUA)支持这种协同作用。别嘌呤醇与牛尾菜的联合使用显著降低了血清与肾脏中XOD的活性,并增强别嘌呤醇调控URAT1、GLUT9和OAT1蛋白的能力。2、实验结果表明,从牛尾菜中提取出来的活性成分Pallidifloside D化合物可以协同别嘌呤醇降尿酸。与中草药牛尾菜增强别嘌呤醇的降尿酸活性有相同的趋向性。3、本meta分析共纳入7篇研究包括520患者,分析结果显示合并的SMD为-1.326,95%CI(-2.121--0.531),Z=3.27,P0.05,表明苯溴马隆和别嘌呤醇的联合使用有更好的药效。在安全性方面,只有三篇研究提到少数病人的不良反应,并且数据差异无统计学意义。4、本meta分析共纳入13篇研究,累计7493个样本。结果显示,ABCG2(rs2231142 A/C)基因多态性与痛风的发生之间存在关联(所有模型p0.001),A等位基因(OR:2.438,95%CI:2.438~3.362,P≤0.00001)或者纯合子AA(OR:4.054,95%CI:3.404~4.829,P≤0.00001)与痛风的易感性有关,而携带CC基因型人群发生痛风的风险显著降低(OR:0.418,95%CI:0.346~0.505,P≤0.00001)。结论:1、与单独使用别嘌呤醇相比,牛尾菜及其活性成分Pallidifloside D化合物与别嘌呤醇的联合使用具有更好的降尿酸作用。我们的数据在治疗痛风和其他高尿酸血症状的临床实践中可能具有潜在的价值。2、分析结果表明,别嘌呤醇和苯溴马隆联合使用的治疗效果要好于单独使用别嘌呤醇。并且在安全性方面,二者的联合使用并没有增加不良反应的发生。我们的研究对于医生在临床用药中具有一定的意义。3、分析结果表明,ABCG2基因Q141K(rs2231142)位点的基因多态性不但增加了亚洲人群痛风的患病率,并且携带rs2231142位点A基因可能是引起痛风的重要因素,并且可能存在性别和地区多样性的差异。在预防及有效控制痛风发作方面具有一定的临床意义。
【图文】：

高尿酸血症,小鼠,联合用药

津医科大学硕士学位论文一、中草药牛尾菜增强别嘌呤醇降尿酸作用的研明显降低（P＜0.05），同时 UUA 水平显著升高，提示肾尿酸排泄增加（P.05，，如图 1.1B）。如图 1.1A、1.1B，尽管使用 500mg/kgSRS 的小鼠，比使mg/kg AP 的小鼠抗高尿酸血症活性要低，但也表现出显著的降低血尿酸活性 SRS（500mg/kg）和 AP（5mg/kg）对高尿酸血症模型小鼠的联合使用，SU平显著降低并且 UUA 水平显著升高（与模型组相比，P＜0.05），表明 SRS了 AP 对 SUA 和 UUA 的作用（与 AP 组比较，P＜0.05）。SRS 和 AP 联合的效果几乎使高尿酸血症小鼠 SUA 和 UUA 水平接近正常对照组。

高尿酸血症,联合用药,小鼠,别嘌呤醇

1.1AP、SRS 及两者联合用药对高尿酸血症小鼠 SUA 水平（A）和 UUA 水平（B）的响2.2 别嘌呤醇、牛尾菜总皂苷和两者的联合使用对肌酐的影响由于在痛风患者中肌酸苷和尿酸的合成存在一定的联系[30-32]，所以我们了实验动物的血液中肌酐（Serum creatinine，Scr）和尿液中肌酐（Ueatinine，Ucr）的水平。如图 1.2 所示，模型组比对照组有更高 Scr 水平0.01），而单独使用别嘌呤醇 AP 和使用别嘌呤醇加 SRS 都可以显著降低平（P＜0.05，P＜0.01）。如图 1.2A 和 1.2B 所示，单独使用 SRS 不会影响 Ucr 的水平，但其与别嘌呤醇联合使用有着明显的疗效（P＜0.01）。
【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R589.7

【参考文献】