肿瘤靶向修饰纳米载体用于红外线激发肿瘤热化疗和基因沉默治疗研究

发布时间：2020-04-06 14:14

【摘要】：手术切除以及放化疗是当前肿瘤治疗的常规手段,但是三者均有各自的应用局限,因此三者之外的肿瘤替代治疗方案成为当前肿瘤治疗研究热点之一。近年来针对肿瘤的各种特征表面分子、特殊的微观组织结构和特殊的肿瘤微环境设计的肿瘤主动和被动靶向性治疗纳米载体研究取得了诸多进展。然而,即使有各种靶向修饰,载体仍然存在肿瘤区域富集效果不佳、治疗不可控、对正常组织毒副作用强等问题。为了进一步降低载体对正常组织的毒副损伤,对载体装载成分的时间和空间可控释放研究,近年来成为生物医学领域肿瘤载体研究的热点。在诸多控制条件中,光控最为精确。同时在诸多光控方案中,红外线照射副作用最小,组织穿透最深。因此本课题拟以红外线照射响应载体为设计理念和研究背景,开展红外线控制激发的肿瘤靶向性治疗载体研究。课题一是肿瘤靶向修饰联合肿瘤光热治疗和化疗的诊断治疗性载体研究。设计:该载体以光热转换元件CuS为核心,在CuS核心的外层结合了温度响应两性聚合物;该聚合物的内层疏水层装载疏水性化疗药AF;在载体的最外层,设计了GE11多肽,该多肽能够与多种肿瘤高表达的EGFR受体特异性结合。方法:通过DLS和透射电子显微镜检测合成纳米载体的粒径和形态学特征;通过吸光度数值检测载体的相转变温度;通过红外线激发下载体的温度变化和药物释放曲线,检测载体的光热效果和药物可控释放效果;通过流式细胞术和荧光显微镜检测肿瘤细胞对纳米载体的摄取能力;MTT试验检测载体对肿瘤细胞的杀伤效果;3D肿瘤微球模型用来判断可能的体内肿瘤穿透能力和杀伤效果;红外照射下超声信号检测,探究载体的光超声成像功能。结果:DLS和透射电子显微镜结果显示该载体粒径均一、分散均匀;载体的最大吸收光谱在989 nm的红外线频段;载体的相转变温度范围是38℃到41℃;在红外线激发下载体能够有效的产生光热转换和快速地释放出化疗药物;载体GE11的靶向设计增加了肿瘤细胞的摄取;红外激发下的光热治疗和快速释放化疗对肿瘤细胞均有有效杀伤,同时两者联用具有协同效果;3D肿瘤微球试验证实,该载体可能对实体肿瘤具有很好的穿透深度和杀伤效果;载体具有光超声成像能力。结论:利用红外线激发的理念,我们成功的设计出一种联合光热治疗和快速释放化疗的肿瘤靶向治疗载体,同时该载体具有光超声成像工作。课题二是多种肿瘤靶向修饰的红外可控基因沉默治疗载体研究。设计:该载体以镧元素为核心,外层通过偶氮苯和β-环糊精之间的主客体相互作用连接聚乙二醇和siRNA分子;聚乙二醇末端结合有GE11肿瘤靶向多肽和酸响应细胞穿透多肽TH。方法:DLS和透射电子显微镜检测载体的粒径和形态学特征;光谱仪检测载体对红外线的增频转换功能;红外激发下Cy5-siRNA吸光度检测,判断载体对siRNA的释放功能;流式细胞术和荧光显微镜检测纳米载体的肿瘤靶向结合能力;激光共聚焦荧光显微镜检测纳米载体在细胞内的转运通路;红外线照射下GFP基因沉默研究和激光半遮盖试验,探究载体基因沉默的时间和空间控制能力;3D肿瘤微球模型检测多种靶向设计纳米载体对实体肿瘤可能的穿透能力和基因沉默效果;MTT试验检测载体的生物安全性。结果:DLS和透射电子显微镜显示,纳米载体形态均一、分散良好;光谱结果显示载体在红外下照射下,释放频谱包括330-360 nm的紫外线频段;红外激发10 min和20 min,载体分别释放了41%和85%的siRNA;流式和荧光显微镜结果显示纳米载体的靶向修饰能够增强肿瘤细胞的摄取比例;激光共聚焦结果显示载体120 min可以发生相当多的溶酶体逃逸;红外照射下载体对GFP的基因沉默效果显著,结合半遮盖试验证实载体对GFP基因的时间和空间的可控沉默;3D肿瘤微球模型证实载体对于实体肿瘤可能具有很好的穿透能力和基因沉默效果。结论:利用红外线激发的原理,我们设计了一种能够实现肿瘤基因时间和空间可控沉默的肿瘤靶向载体。
【图文】：

空军军医大学博士学位论文渐向液滴的底部聚集，之后在重力和细胞间质蛋白拉力的双重作用下渐长成 3D 肿瘤微球[144,145]，可以用作纳米载体穿透试验模型和药物毒

图 2: (A) CuS-Mal 纳米颗粒 DLS 粒径分析结果。图中插入的是 CuS-Mal 纳米颗粒的水溶液图片。(B) CuS-Mal 纳米颗粒的代表性透射电镜照片。图中标尺为 50 nm。(C) CuS-Mal 纳米颗粒和 CuS 为核心的纳米载体在水溶液中的吸收光谱结果。3.2 CuS 核心胶束载体尺寸优良、形状均一、单分散
【学位授予单位】：中国人民解放军空军军医大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R730.5

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本文编号：2616619