抑郁症快感缺失与多巴胺通路基因多态性的脑网络机制研究

发布时间：2020-04-19 17:19

【摘要】：研究背景抑郁症(Major depressive disorder,MDD)是以情绪低落、快感缺失及思维迟缓为主要临床特征的一类精神疾病。抑郁症具有高患病率、致残率及自杀率特点。目前对于抑郁症确切的病因及病理生理机制仍不清楚。大量研究认为遗传、环境、神经生物和社会心理因素及其相互作用均可能与抑郁症发病相关。对抑郁症的异质性相关的神经生物学机制及不同生物学及遗传因素在抑郁症诊断及治疗中的作用的研究可能成为解决此问题的突破口之一。快感缺失(anhedonia)是指个体对先前认为是奖赏的刺激丧失兴趣或快乐体验能力的下降。目前认为快感缺失是抑郁症的内表型之一。快感缺失被认为是由于奖赏加工时奖赏相关神经环路功能障碍所致。抑郁症患者奖赏环路(尤其是核心脑区伏隔核)的障碍可能还与MDD的严重程度及其他临床症状相关。因此,对于MDD奖赏环路功能异常特点的研究不仅有助于理解MDD患者快感缺失的潜在神经机制,而且对于抑郁症的总体抑郁状态、认知障碍及情绪调节异常等多方面均有帮助。因此,本研究第一部分将以“奖赏加工环路异常是抑郁症快感缺失的关键病理环节”为研究假设。首先从行为学上探讨MDD快感缺失的临床表现及其影响因素,包括躯体和社会快感缺失损伤的特点,并基于抑郁症早期应激的环境危险因素及调节定向的心理能力,以阐释早期应激与抑郁症快感缺失的关系及调节定向能力对其的调控作用;第二,从奖赏网络的角度研究MDD奖赏网络异常特点与抑郁及认知障碍的关系,以伏隔核(nucleus accumbens,NAc)为感兴趣区(ROI)模式构建个体奖赏网络,采用重叠分析挖掘MDD患者奖赏网络失调与抑郁情绪及认知障碍的关系;第三,探讨MDD奖赏网络与执行网络的异常连接模式,揭示两亚网络内及网络间的连接模式改变与快感缺失发生的关系。众所周知,与奖赏加工最相关的神经递质为多巴胺(DA)系统。最近多巴胺通路相关基因多态性在抑郁症发生、发展中的研究已经得到广泛的关注,包括儿茶酚胺氧位甲基转移酶(Catechol-O-methyltransferase,COMT)、多巴胺转运体(dopamine transport 1,DAT1)、多巴胺受体2(dopamine D2 receptor,DRD2)、DRD3、DRD4及单胺氧化酶A(monoamine oxidase A,MAOA)等。一方面,DA通路基因多态性影响多巴胺传递及与受体结合,导致抑郁症易感性增加,是抑郁症的风险关联基因。另一方面,DA通路基因多态性对各个脑区(特别是前额叶、扣带回及纹状体)的多巴胺表达及转运水平进行调控,并影响个体在奖赏任务加工时奖赏神经环路的激活水平。因此,本研究第二部分将以“多巴胺基因多态性与脑奖赏网络异常密切有关,并且参与MDD发病及与临床表型相关”为研究假设。首先探讨单基因多态性(COMT,rs4680)对脑网络的影响,采用数据驱动的分析模式探寻MDD患者全脑的异常网络连接模式,进一步分析不同COMT基因型在MDD患者及健康对照组的潜在不同影响。第二,采用多位点基因得分(multilocus genetic profile scores,MGPS)探讨多巴胺通路基因聚集作用对MDD患者奖赏环路的影响,并采用中介效应分析方法进一步探讨奖赏网络在MGPS与MDD临床特征关系中的作用。第一部分抑郁症快感缺失及奖赏环路异常特征的研究第一章抑郁症调节定向能力在早期应激相关快感缺失中的调节作用目的:探讨早期应激与抑郁症快感缺失的关系,进一步探讨调节定向能力在早期应激和快感缺失关系中的作用。方法:64例抑郁症患者及年龄、性别、教育匹配的41例健康对照组。采用躯体及社会快感缺失量表评估快感缺失症状,儿童期创伤问卷评估早期应激,调节定向量表评估促进及回避定向能力。组间比较采用独立样本T检验,行为学相关性采用偏相关分析,最后采用调节效应模型探讨调节定向能力在早期应激与快感缺失关系中的作用。结果:与健康对照组相比,抑郁症患者早期应激、躯体及社会快感缺失评分更高,而促进定向调节评分更低,回避定向评分无差异。在健康对照组中,早期应激与社会快感缺失评分呈正相关,促进定向评分与躯体及社会快感缺失评分呈正相关。在抑郁症组,早期应激评分与抑郁严重度无显著相关,早期应激与躯体快感缺失呈正相关,而促进定向评分与躯体快感缺失呈负相关。调节效应模型显示,抑郁症组中,促进定向能力可以负向调节早期应激与躯体快感缺失的关系(R~2=0.08,F_((1,60))=6.49,P=0.013),采用Johnson-Neyman分析发现,当促进定向能力评分大于16.79时,负性调节效应显著(β(SE)=-0.20(0.10),t=2.00,P=0.05)。调节效应在其他模型及健康对照组中均不显著。结论:本研究表明早期应激与抑郁症躯体及社会快感缺失均相关,而促进定向能力可以调节早期应激相关的躯体快感缺失症状。本研究提示,可以通过提高促进定向能力来减轻早期应激所带来的抑郁症快感缺失症状。该研究拓展了目前对于早期应激与抑郁关系的认知,并为采用心理调节治疗抑郁症患者的快感缺失症状提供新的证据。第二章奖赏环路失调在抑郁症及相关认知障碍中的作用目的:探讨抑郁症患者内在奖赏环路异常特征及与认知障碍及抑郁情绪的关系。方法:对75例抑郁症及42例认知正常对照组进行静息态功能核磁共振扫描,并以双侧伏隔核(NAc)为种子点的全脑功能连接构建奖赏加工环路。采用多重线性回归的方法探讨抑郁症患者疾病严重度、认知障碍、教育及病程与奖赏环路异常的关系。采用联合分析的方法进一步探讨抑郁与认知障碍的在奖赏环路中的共同病理基础。结果:与正常对照组相比,抑郁症患者的异常奖赏环路主要位于前额叶-纹状体区(背外侧前额叶、眶额叶、前扣带回、岛叶及尾状核)。奖赏环路与认知功能障碍及抑郁情绪均存在相关性。而右侧NAc与左侧背侧前扣带回连接的异常是抑郁症患者认知障碍与抑郁情绪的共同通路。此外,在对照组中右侧NAc与中扣带的功能连接与教育程度呈正相关,而在抑郁症患者中不存在此相关性,抑郁症病程与右侧NAc-双侧喙部扣带回的功能连接呈负相关。结论:抑郁症患者存在奖赏环路内在功能连接的损害。奖赏环路障碍可能是抑郁症患者抑郁情绪、认知障碍及病程的共同神经病理学基础。对奖赏环路障碍的调控可能有助于改善其抑郁情绪及认知障碍。第三章奖赏与认知控制网络异常在抑郁症合并快感缺失发病机制中的作用目的:探讨奖赏网络(β-网络)及认知控制网络(δ-网络)改变与抑郁症快感缺失发生的关系。方法:68例抑郁症患者与64例健康对照组完成静息态功能核磁共振扫描。2*2协方差分析(analysis of covariance,ANCOVA)探讨两组被试在以双侧伏隔核(NAc)为种子点的全脑功能连接差异。基于抑郁症NAc网络异常模式特征及先验知识构建奖赏网络与认知控制网络。比较两组被试在奖赏网络及认知控制网络内及认知控制网络对奖赏网络的调控之间的差异。采用线性回归方程构建奖赏与执行网络的异常对抑郁症快感缺失的预测模型。结果:与健康对照组相比,抑郁症患者伏隔核与奖赏网络及执行网络的功能连接均明显减弱,且执行网络对奖赏网络的控制也存在减弱。抑郁组的快感缺失得分与奖赏网络的改变呈正相关,而与执行网络的改变呈负相关,基于奖赏网络及执行网络的改变构建的回归模型能很好的预测抑郁症患者的快感缺失症状。结论:本研究表明抑郁症患者奖赏环路、执行环路及其相互作用的改变可能是抑郁症发病及其快感缺失的神经病理基础。第二部分多巴胺通路基因多态性与抑郁症关系的影像遗传学研究第四章COMT基因多态性在抑郁症患者脑功能中的调控作用目的:采用数据驱动的遗传影像学方法探讨儿茶酚胺-O-甲基转移酶(COMT)基因多态性对抑郁症及健康成人脑功能的影响模式。方法:对50例抑郁症及35例健康对照组进行静息态功能磁共振扫描,并对每位被试的COMT rs4680基因位点进行测序。采用基于体素的全脑功能连接强度(g FCD)的方法,探讨基因、疾病及其交互作用对脑功能的影响。结果:与健康对照组相比,抑郁症患者gFCD降低的脑区位于双侧梭状回、中央后回及右侧中央前回,而g FCD增强的脑区包括右侧腹外侧前额叶、左侧颞上回及左侧直回。相关分析发现抑郁症左侧颞上回g FCD与其抑郁严重程度呈正相关。疾病与COMT基因交互作用的脑区位于双侧距状回、右侧vl PFC、海马及丘脑、左侧额上回及梭状回。进一步分析发现,基因疾病交互作用在前额叶控制系统呈现出“倒U”型的调控作用,而在丘脑、海马及枕叶等加工系统呈现出“U”型调控作用。结论:抑郁症患者的g FCD在多个脑区存在异常,左侧颞上回的g FCD异常与抑郁症的疾病严重度相关。COMT基因多态性在抑郁症发生中可能存在对脑功能的非线性调控作用。第五章多巴胺通路基因集聚作用在抑郁症及其奖赏环路中的作用目的:采用遗传影像学策略探讨多巴胺通路基因集聚效应与抑郁症及其内在奖赏环路异常的关系。方法:对53例抑郁症及37例认知正常对照组行静息态功能核磁共振扫描,并以双侧伏隔核(NAc)为种子点的全脑功能连接构建奖赏环路。采用多重线性回归方法探讨多巴胺通路基因多位点基因得分(MGPS)在内在奖赏环路中的作用。采用中介分析进一步探讨奖赏环路在基因与抑郁关系中的作用。结果:与正常组相比,抑郁症患者存在广泛的奖赏环路功能连接下降,包括背外侧前额叶、腹外侧前额叶、眶额叶、前扣带回及尾状核。MGPS与抑郁症汉密尔顿抑郁评分(Hamilton Depression Rating Scale scores,HAMD)焦虑/躯体化症状存在显著的负相关。MGPS与奖赏环路的多个脑区功能连接均存在相关性。基因与疾病的交互作用分析表明,与正常对照组相比,MGPS对抑郁症额叶-纹状体环路的影响模式相反。中介分析发现伏隔核与豆状核之间的功能连接在MGPS对抑郁症焦虑/躯体化症状的关系中起完全中介作用。结论:多巴胺通路基因集聚效应与抑郁症的焦虑/躯体化症状及奖赏环路异常密切相关。多巴胺通路基因可能通过影响奖赏环路功能连接异常来影响抑郁症的临床症状。
【图文】：

行为学,量表,相互关系,分数

FQ-促进得分与 PA 分数负相关（图 1.1F，r = -0.44，P = 3.95×10-4），而 PA 和A 分数与 HAMD 得分相关性不显著（P > 0.05）。CTQ 和 RFQ 之间，RFQ-促评分和 SA，RFQ-防御得分与 PA 和 SA 得分无显著相关（所有 P> 0.05）。此，促进定向能力和 PA 得分之间的关系在进行 FDR 校正后仍显著。

行为学,量表,总分,分析显示

图 1.2 正常对照组各行为学量表之间的关系。缩写：同图 1.1。.4 调节效应分析调节效应分析显示，在 MDD 患者中，RFQ-促进分数可负性调控 CTQ-总分 PA 之间的关系（图 1.3， R2= 0.08，F（1,60）= 6.49，P = 0.013 ）。随后，采
【学位授予单位】：东南大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R749.4

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