对人类与小鼠长链非编码RNA基因种系特异性的初步分析

发布时间：2020-05-13 04:58

【摘要】：研究背景和目的:小鼠作为一种在医学研究中被广泛使用到的模型生物,在生命科学和生物医药相关领域的研究中发挥着重要的作用。大量生物医学研究者用小鼠建立人类疾病的模型,尤其是许多肿瘤模型,利用小鼠研究人类疾病发病机制、发现治疗药物、评估药效与副作用。但是,在许多情况下人类疾病的小鼠模型展示出与人类疾病不同的特性,包括对药物的不同反应。据报道,根据小鼠模型开发的肿瘤治疗药物仅有约5%在人类具有安全面肯定的疗效。因此,正确构造和合理解释人类疾病的小鼠模型是一个重要问题。最近的基因组研究揭示不仅在人类与小鼠而且在所有哺乳动物中都存在大量长链非编码RNA(简称lncRNA)基因,并揭示基因组修饰对基因表达具有重要的调控作用。研究已揭示基因组修饰的一般机制,即DNA和组蛋白修饰酶由lncRNA携带到特定基因组位点。这些新发现促使研究者从表观遗传学角度研究基因表达的种系差异。由于表观基因组修饰由大量lncRNA介导,两个亟待解答的问题是:(1)在人类和小鼠的lncRNA中有多少属于保守的直系同源物,另外又有多少lncRNA具有物种特异性?(2)是否保守的直系同源lncRNA如同保守的蛋白质编码基因那样也具有保守的功能?这两个问题对于当前对lncRNA的研究现状来说是极具研究意义和价值的。材料与方法首先,根据GENCODE项目首批鉴定的13562个人类lncRNA,从本课题组前期建立的同源数据库--LongMan数据库中搜索每个lncRNA在小鼠基因组同源区域的同源序列。然后人类lncRNA在小鼠的同源序列和GENCODE项目首批鉴定的10481个小鼠lncRNA经过较严格的判定条件,确定人类与小鼠的直系同源lncRNA基因。第二,使用本课题组前期开发的生物信息学工具--LongTarget预测部分人类与小鼠直系同源lncRNA在其局部基因组区域的DNA结合域与结合位点。第三,使用MEGA7计算由LongTarget预测出的同源lncRNA在其局部基因组区域的DNA结合域的遗传距离。最后在同源lncRNA在基因组局部区域的DNA结合位点分布中,通过GO分析和DAVID功能注释工具对部分同源lncRNA启动子区的靶蛋白质编码基因进行功能分析。结果根据较严格的判定条件,仅有54个lncRNA基因在人类和小鼠是直系同源基因。其次,即便是这些直系同源lncRNA在人类与小鼠基因组也有许多种系特异性的DNA结合位点并且保守的直系同源lncRNA也存在不同的DNA结合域。第三,若干靶基因的功能注释提示种系特异性的表观基因组修饰可能对人类和小鼠的表型差异有重要影响。结论人类与小鼠仅有极少量直系同源lncRNA,且这些lncRNA有种系特异性的DNA结合位点,提示人类和小鼠蛋白质编码基因接受非常不同的表观遗传学调控,并在很大程度解释了为何许多人类疾病的小鼠模型不能准确模拟人类疾病。
【图文】：

图１－ｌｌｎｃＲＮＡ的分类

转录有组织、时间特异性，所以它可以作为转录活性的分子信号或指示剂进一逡逑步调控其它基因的表达。第二类，诱饵分子。ＩｎｃＲＮＡ能与其它调控ＲＮＡ或蛋逡逑白质结合并将其隔绝，从而对靶基因进行调控，如图１－２所示。一个关于诱饵分逡逑子的经典例子是：ＩｎｃＲＮＡ邋ｙＶ￡４７７和ＰＴＢ关联剪切因子蛋白都是细胞核亚结构逡逑庞斑的必要成分，病毒感染细胞能够导致ｉＶ￡４７７的表达量显著提高，过表达的逡逑ｉＶ￡＾７７结合ＰＳＦ，将其从下游基因的启动子区解离并转移到细胞核亚结构旁斑逡逑中，激活ＩＬ８的表达，，从而提高细胞的抗病毒能力［６３］。第三类，指导分子。ＩｎｃＲＮＡ逡逑可以指导蛋白质复合物定位到特定的调控位点，以此对靶基因进行调节。此外，逡逑它还可以作为其他功能性蛋白的引导分子参与靶基因的表达调控。第四类，骨逡逑架分子。一些ＩｎｃＲＮＡ能够与不同效应的分子结合形成特别的结构域，通过暂时逡逑性和空间特异性调节多个分子组件的装配，从而保持核散斑结构。与逡逑ＰＲＣ２复合物和脱甲基酶复合物结合
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：Q811.4

【参考文献】

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1 周雪峰;但攀;朱明林;张力;杨泽天;马麒;赵金平;;肺腺癌组织与癌旁组织长链非编码RNA表达谱的筛选[J];中华实验外科杂志;2012年08期

本文编号：2661429