3个纤维连接蛋白肾病家系临床观察及FN1基因突变致病性分析

发布时间：2020-05-14 06:29

【摘要】：背景和目的:纤维连接蛋白肾病(fibronectin glomerulopathy,FNP,or glomerulopathy with fibronectin deposits,GFND)是一个罕见的肾脏疾病。纤维连接蛋白肾病临床可表现为不同程度的蛋白尿、血尿、高血压、肾功能不全及IV型肾小管酸中毒等。因其临床表现无特异性,确诊主要依据肾活检病理,光镜下表现为系膜结节样改变,免疫组化染色可见纤维连接蛋白染色阳性,电镜可见胡乱排列的直径12-16nm的纤维于系膜区、内皮下沉积。因其发病无性别差异,且常呈家族聚集性发病,现认为其为常染色体显性遗传病。近年发现位于2q35的FN1基因突变与其发病有密切联系。但并不是所有携带FN1突变基因的都发病,另一方面也不是所有纤维连接蛋白肾病患者均可检测出FN1基因突变。因此为进一步探究纤维连接蛋白肾病患者FN1基因突变与其发病的影响、探索致病原理、摸索治疗并评估预后,我们进行了此项研究。方法:收集2012年1月至2017年6月就诊于郑州大学第一附属医院肾内科的肾活检确诊为纤维连接蛋白肾病患者临床及实验室检查资料,患者及家属签署知情同意书后,收集患者发病及治疗经过,对确诊患者及其家属进行肾功能、尿常规、24小时尿总蛋白检测,并采静脉血行FN1基因检测。结果:1.共确定FN1基因3个突变,分别为c.4374_4376del、c.5773TC、c.2918AG。其中c.4374_4376del突变导致第1459号终止密码子缺失,c.5773TC突变导致1925号氨基酸由色氨酸变异为精氨酸,c.2918AG突变导致第973位的酪氨酸突变为半胱氨酸。2.3个家系检测出FN1基因突变者共7人,5人发病,余2人分别为2岁女性及14岁男性突变基因携带者。3.本研究纤维连接蛋白肾病患者临床表现为蛋白尿、高血压及肾功能缓慢恶化,不伴血尿。4.ACEI对本文中研究对象减少纤维连接蛋白肾病患者尿蛋白有一定帮助,但没能阻止肾功能恶化,糖皮质激素联合环孢素对减少尿蛋白在短期内可能有一定帮助。结论:本研究共发现GFND相关FN1基因的3个突变,其中1个为位于整联蛋白结合域的新突变位点(c.4374_4376del),1个位于Ⅲ_(13)肝素结合域的c.5773TC是一个新突变,但与之前报道的c.5773TA产生的氨基酸突变结果一致,余下1个为位于Ⅲ_4肝素结合域的c.2918AG,此位点既往曾有报道。新突变位点的发现丰富了人类基因突变库,并为疾病的诊断及鉴别诊断提供新思路。目前认为纤维连接蛋白肾病是非免疫相关疾病,故大多认为无特异性治疗。但在我们研究中1名患者应用糖皮质激素联合环孢素尿蛋白在短期内明显减少,但其长期的疗效及对肾功能的影响尚需长期随访并且纳入更多的病例才能得出更确切的结论。
【图文】：

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8图 2 纤维连接蛋白肾病患者（F1Ⅰ2）肾活检组织病理图注：A：PAS 染色 ×400 倍 B：PASM 染色 ×400 倍；C：血浆纤维连接蛋白免疫组化染色×400 倍；D：电子显微镜 ×30000 倍；3 基因检测结果三个家系进行基因检测，结果分别是：家系1发生了FN1基因c.4374_4376del突变，对应于 FN 分子Ⅲ型结构域，突变前此段序列编码的是终止密码子，发生突变后第 1459 位终止密码子缺失，应用在线软件 mutationtaster 预测突变基因的致病性为致病，预测可靠性值：0.99999999875281（其值越接近于 1，可靠性越高）。家系 2 中Ⅰ2、Ⅱ3 及Ⅲ3 检测发现 FN1 基因发生了 c.5773T>C 突变，致使第 1925 位氨基酸色氨酸突变为精氨酸，应用在线软件 mutationtaster 预测突变基因的致病性为致病，预测可靠性值：0.999999999926224。家系 3 中仅先证者Ⅲ1

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结果918A>G 突变，致使第 973 位氨基酸酪氨酸突变为半胱氨酸utationtaster 预测突变基因的致病性为致病，预测可靠943912。除以上提及的实验对象，其余家系成员基因检测在变。基因检测测序峰图见图 3，，应用 mutationtaster 预测突变
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R692

【参考文献】