房颤相关SHOX2基因新突变的识别及功能研究

发布时间：2020-05-16 11:25

【摘要】：背景:心房颤动是临床上最常见的心律失常,对其发病机制的研究尚未明确。矮体同源盒基因(SHOX2)是房颤发病机制研究的重要候选基因,编码表达的同源异型结构域转录因子Shox2是近年来新发现的重要的转录调控因子,通常在心脏窦房结特异性表达,在心脏发育早期的调控特化作用可能与房颤的发病相关。目的:识别房颤相关的SHOX2基因突变,揭示其导致房颤的遗传学机制。方法:研究对象分特发性房颤组(162例,无亲缘关系,汉族)和健康对照组(238例,无亲缘关系,汉族),收集血标本并抽提基因组DNA。运用PCR反应扩增候选基因SHOX2基因,进行PCR测序和序列比对以期发现新基因突变。把发现的目的基因亚克隆到适当的表达载体,转染工具细胞,应用启动子转录活性分析技术,研究突变蛋白的转录活性;在细胞水平探讨SHOX2基因突变的致病机制。结果:在对162例特发性心房颤动患者的SHOX2基因进行测序分析后在其中1例患者的SHOX2基因识别出了1个新的杂合无义突变。编码核苷酸序列第580位的胞嘧啶变成了胸腺嘧啶,被称为c.580CT突变,相应地其编码核苷酸序列第194位的密码子由CGA变为TGA,这导致第194位的编码精氨酸的密码子变成了终止密码子,亦即p.R194X突变;在238名正常对照者中没有检测出。多物种SHOX2基因编码蛋白之氨基酸序列的比对分析结果显示SHOX2蛋白的第194位的精氨酸在进化上完全保守且该变异可能是一种致病性突变,该突变型SHOX2对靶基因BMP4的转录激活作用丧失。结论:SHOX2基因新的杂合无义突变c.580CT(p.R194X)是心房颤动相关的新基因突变;SHOX2基因c.580CT(p.R194X)突变对靶基因BMP4基因的转录激活作用明显降低。
【图文】：

人群的 4-7 倍，且大约 30%的脑梗塞与 AF 有关。随着人口老龄化，，其他心血管疾患者的生存率提高，预计到 2050 年，房颤的患病率将增加五倍[6]。房颤可导致严的并发症，且可独立增加发病率、病死率。房颤导致卒中的风险增加了五倍，病死增加一倍，给患者家庭和社会造成了巨大的负担(图 1)。

激酶 II、受磷蛋白、Rynodine 受体 2 型等关键调节蛋白和酶类的过度磷酸化肌浆网 Ca2+超负荷、细胞膜在舒张期失稳态[104, 105]。肺静脉触发的折返机制也。肺静脉内递减性传导和复极化异质性导致局部折返，并可能导致房颤的局灶图 2A）。
【学位授予单位】：上海交通大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R541.75

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