类风湿关节炎相关肺间质疾病的基因表型研究

发布时间：2020-06-05 04:57

【摘要】：背景类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一种慢性自身免疫性疾病,全世界有0.5-1%的人口患有该病。RA可导致患者的生活质量明显下降,并对社会造成了极大的经济负担。约50%的RA患者可出现各种关节外表现,肺是较为常见的受累器官,且肺部病变是RA患者的主要死亡原因之一。间质性肺疾病(Interstitial Lung Disease,ILD)是肺部受累中最为主要也最严重的类型,并提示较差的预后。类风湿关节炎相关的间质性肺疾病(Rheumatoid Arthritis associated Interstitial Lung Disease,RA-ILD)的病因尚不明确,但基因无疑在RA-ILD的发病中起到了一定作用。不少研究都表明多种基因均与RA-ILD的发病有明显相关性,如HLA-DR等位基因、家族性IPF相关基因等。本文将主要针对可能与RA-ILD相关的基因变异进行探讨。目的1.寻找可能与RA-ILD相关的基因变异;2.探究相关基因变异与临床表型的关系;3.通过分析基因功能试图揭示RA-ILD可能的发病机制。方法本研究纳入了 2016年10月-2018年3月在北京协和医院诊治的45例RA-ILD患者及22例RA未合并ILD的患者。采集患者外周血标本进行全外显子组测序,对发现的基因变异通过比对千人基因组计划数据、保留外显位点、去除同义突变、软件评估等方法进行多重过滤筛选,并同时进行有害性分析和共有基因检测,确定可能与RA-ILD相关的候选基因。随后进行统计学分析,使用显著性检验方法,比较候选基因在RA及RA-ILD患者组间的差异及RA-ILD患者根据临床表型划分的亚组间的差异。结果1.RA-ILD患者的中位年龄较RA患者显著较高(P=0.006),性别构成、RA起病年龄、RA患病时间、吸烟情况、血清CCP、血清RF、侵蚀性关节炎表现在两组患者间均无统计学差异(P0.05)。2.在RA-ILD患者中共发现1357353个基因变异,经过过滤筛选,有14249个基因变异有可能与RA-ILD相关。3.保留共有基因,进一步筛选出4632个变异位点。这些位点将进一步结合有害性分析和统计学分析的结果进行进一步筛选。4.HLA-DRBl1HLA-DPB1、ADRA2B.RELN.FABP7、MUC5B.RBM20.MSH3、SYNE1、MTCL1、DMBT1基因均存在可能与RA-ILD相关的基因变异,其中SYNE1、MTCL1、DMBT1在RA-ILD与RA患者间存在统计学差异。MUC5B、SYNE1在不同表型RA-ILD患者间存在显著差异。结论1.MUC5B、HLA-DRB1、SYNE1、MTCL1、DMBT1 基因变异与 RA-ILD 有关联,仍需进一步研究明确。2.RA患者可能己具备RA-ILD的部分遗传学基础,并在某些基因突变的刺激下诱发ILD。3.MUC5B及DMBT1参与RA-ILD发病机制的途径可能与IPF的发病机制有一定的共通性。
【图文】：

流程图,过滤筛,基因变异,流程图

２．３．６基因－表型分析ＲＡ－ＩＬＤ患者均尽可能的完善各项检查并留取了病例资逡逑料。包括患者的基础信息、临床表现、血清学检查结果、肺功能检查及影像学资逡逑料。结合候选基因的筛选结果，，并应用统计学方法比较不同表型患者的基因变异逡逑是否存在显著性差异。本研宄按照性别、影像学类型（ＵＩＰ型和非ＵＩＰ型）、肺功逡逑能ＤＬＣＯ％邋（以６０％为标准将患者分为２组）三种标准将ＲＡ－ＩＬＤ患者分为亚组进逡逑行统计学分析。对于性别分组，将不包含性染色体上基因的分析。逡逑
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R563;R593.22

【共引文献】