超声心动图无创估测先天性心脏病患儿肺动脉压力的可靠性及BMPR2、ALK1基因突变与儿童特发性肺动脉高压关系的研究

发布时间：2020-07-10 11:58

【摘要】：第一部分超声心动图无创估测先天性心脏病患儿肺动脉压力的可靠性目的:探讨多普勒超声心动图(D-ECHO)三尖瓣反流法、左向右分流压差法评估先天性心脏病(CHD)患儿肺动脉压力的准确性。方法:收集2016年4月至2017年4月期间在重庆医科大学附属儿童医院心内科住院的经多D-ECHO及心导管确诊为ASD或VSD或PDA的患儿397例,所有患儿均无右室流出道梗阻、肺动脉瓣狭窄及三尖瓣脱垂,也无肺动脉高压家族史。D-ECHO采用三尖瓣反流面积法估测右心房压力(RAP),用三尖瓣反流法(下称三返法)和左向右分流压差法(下称压差法)估测sPAP。右心导管(RHC)直接测量RAP、肺动脉压力。依据2015年先天性心脏病相关性肺动脉高压诊治中国专家共识,将RHC测量的肺动脉收缩压(sPAP)程度分为:正常PAH:15-30mmHg;轻度PAH:31-45mmHg;中度PAH:46-70mmHg;重度PAH:70mmHg。D-ECHO检测三尖瓣反流面积、三尖瓣反流压差、左向右分流压差、右房和右室内径、主肺动脉内径、三尖瓣环收缩期位移、左室射血分数。将D-ECHO估测的RAP、sPAP与RHC测值进行比较,用Pearson相关性分析二者之间的相关性,同时对二者进行一致性和准确性检验。结果:共收集CHD患儿397例。其中PDA患儿167例,ASD患儿122例,VSD患儿108例,男性患儿163例,女性患儿234例,年龄39.8±29.6月,其中90.2%的患儿年龄小于72月。与RHC测量的RAP相比,D-ECHO三尖瓣反流面积法低估RAP(10.5 ± 1.5mmHgvs 13.6 ± 4.0 mmHg,p0.01)。D-ECHO 估测 RAP 的平均偏倚为3.1mmHg,95%置信区间为(-4.98mmHg,ll.lmmHg)。ASD 组:共 117例ASD患儿用D-ECHO三返法和RHC法配对测量了 sPAP,Pearson相关性分析显示,二者间相关性为r=0.328,p0.01。Bland-Altman 一致性分析发现,D-ECHO三返法估测sPAP的平均偏倚为3.7mmHg,95%置信区间为(-17.7mmHg,25.1mmHg)。定义“准确”为两种方法测量的sPAP的差值位于±10mmHg内,则81例(69.2%)D-ECHO估测的sPAP被认为是准确的。以RHC为金标准,D-ECHO三返法通过估测sPAP来评估肺动脉高压(PAH)严重程度的准确性:34.2%病例诊断等级相符;23.1%病例的诊断等级被低估;42.7%病例诊断等级被高估。以RHC为金标准,准确性检验显示ROC曲线下面积为0.467,p0.05。PDA组三返法:共112例PDA患儿用D-ECHO三返法和RHC法配对测量了 sPAP,Pearson相关性分析,二者间相关性为r=0.413,p0.01。Bland-Altman一致性分析发现,D-ECHO三返法估测sPAP的平均偏倚为 10.3mmHg,95%置信区间为(-22.8mmHg,43.4mmHg)。定义“准确”为两种方法测量的sPAP的差值位于±10mmHg内,则69例(61.6%)D-ECHO估测的sPAP被认为是准确的。以RHC为金标准,D-ECHO三返法通过估测sPAP来评估PAH严重程度的准确性:42.0%病例诊断等级相符;50.9%病例的诊断等级被低估;仅7.1%病例诊断等级被高估。与金标准RHC法相比,D-ECHO三返法诊断PAH的ROC曲线下面积为0.593,p0.05。PDA组压差法:共102例PDA患儿用D-ECHO压差法和RHC法配对测量了 sPAP,其中8例患儿压差法估测的sPAP≤0mmHg,排除后,Pearson相关性分析显示,二者间相关性为 r=0.486,p0.01。Bland-Altman一致性分析发现,D-ECHO 压差法估测sPAP的平均偏倚为7.4mmHg,95%置信区间为(-35.1mmHg,49.9mmHg)。定义“准确”为两种方法测量的sPAP的差值位于士10mmHg内,则39例(41.4%)D-ECHO估测的sPAP被认为是准确的。与RHC金标准相比,D-ECHO压差法通过估测sPAP评估PAH严重程度的准确性:37.2%诊断等级相同;43.6%的病例的诊断等级被低估;仅19.2%的病例诊断等级被高估。与金标准RHC法相比,D-ECHO压差法诊断PAH的ROC曲线下面积为0.61,p0.05。VSD组三返法:共61例VSD患儿用D-ECHO三返法和RHC法配对测量了 sPAP,Pearson相关性分析显示,二者间无相关性(r=0.011,p0.05)。定义“准确”为两种方法测量的sPAP的差值位于±10mmHg内,则35例(57.3%)D-ECHO估测的sPAP被认为是准确的。与RHC金标准相比,D-ECHO三返法通过估测sPAP评估PAH严重程度的准确性:39.3%病例诊断等级相符;14.7%的病例的诊断等级被低估;45.9%的病例诊断等级被高估。VSD组压差法:共85例VSD患儿用D-ECHO压差法和RHC法配对测量了 sPAP,其中有2例患儿压差法估测的sPAP≤OmmHg,排除后,Pearson相关性分析,发现二者间无相关性(r=0.175,p0.05)。定义“准确”为两种方法测量的sPAP的差值位于±10mmHg内,则83例中39例(47.0%)D-ECHO估测的sPAP被认为是准确的。与RHC金标准相比,D-ECHO压差法通过估测sPAP评估PAH严重程度的准确性:43.4%病例诊断等级相符;22.9%的病例的诊断等级被低估;33.7%的病例诊断等级被高估。结论:ASD病例,D-ECHO三返法偏向于高估sPAP;PDA病例,D-ECHO三返法和压差法均偏向于低估sPAP;而VSD病例,D-ECHO三返法和压差法均偏向高估sPAP。D-ECHO估测CHD患儿的sPAP与RHC实测值相比存在一定的差距。因此,在应用D-ECHO评估CHD患儿肺动脉高压情况时,不应把过多的注意力集中在sPAP上,而应该注重并联合其他D-ECHO指标,包括:右心的形态学与功能的改变,肥厚的右心室壁,肺动脉主干增宽,肺动脉反流速度加快,右室流出道血流加速时间的缩短等。多项指标互相结合,综合分析,以提高准确性。对高估怀疑中、重度PAH者,应及早行RHC检查。第二部分BMPR2、ALK1基因突变与儿童特发性肺动脉高压的关系目的:探讨活化素受体样激酶1(ALK1)基因、骨形成蛋白II型受体(BMPR2)基因突变与儿童特发性肺动脉高压(,IPAH)之间的关系。方法:收集14例临床诊断为IPAH的患儿及其部分家族成员的DNA样本,患儿无血缘关系,无遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia,HHT)已知症状和家族史。对ALKI基因、BMPR2基因启动子及外显子区域进行二代测序,测序结果与GenBank人ALK1、BMPR2基因序列进行分析比对。对存在突变的基因进行一代测序验证。另收集106例健康儿童作为健康对照。结果:1例女性IPAH患儿ALK1基因外显子3发生错义突变(c.77CT:p.P26L)。经数据库HMGD查对,该突变为一新突变位点。其余,在1例女性患儿BMPR2基因外显子11发现错义突变(c.1447TC:p.C483R),在1例男性患儿母亲BMPR2基因外显子5 splicing区域发现错义突变(c.621+8TC);在1例女性患儿母亲BMPR2基因外显子10发现错义突变(c.1322GA:p.G441E);在既往文献中均已有报道。结论:在我国汉族IPAH患儿中发现一个存在于ALK1基因外显子3的新的错义突变,该新错义突变可能和IPAH形成有关。
【学位授予单位】：重庆医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R725.4
【图文】：

年龄分布,年龄分布,患儿,间隔缺损

图 1.1. 397 例 CHD 患儿年龄分布图（月）Figure 1.1. The age distribution of 397 children with CHD（Month）2 D-ECHO 及 RHC 检查结果表 1.2 397 例 CHD 患儿 D-ECHO 及 RHC 检查结果Table 1.2 The inspection results of D-ECHO and RHC in 397 children with CHD查参数例数最大值最小值平均值标准差ECHO间隔缺损大小（mm） 122 18.2 2.2 7.9 4.1间隔缺损大小（mm） 108 13.4 1.5 4.8 2.4脉导管未闭大小（mm） 167 11.0 0.46 4.1 2.2尖瓣反流压差（mmHg） 310 79.0 7.0 23.3 9.3

相关性分析,多普勒超声心动图,右心导管

图 1.2 D-ECHO 三返法估测的 sPAP 与导管法测量的 sPAP 相关性分析注：sPAP：肺动脉收缩压；D-ECHO：多普勒超声心动图；RHC：右心导管Figure 1.2 Relationship between sPAP measured by D-ECHO and RHC

关系图,关系图,多普勒超声心动图,右心导管

【参考文献】