肾上腺皮质癌临床和基因学的相关研究

发布时间：2020-07-18 08:40

【摘要】：第一部分:肾上腺皮质癌临床诊治数据及手术预后分析目的:分析就诊于我院的肾上腺皮质癌患者的临床诊治相关数据,通过对比开放手术与腹腔镜手术两种方式,分析皮质癌患者手术短期预后情况。材料与方法:回顾性分析2003年1月—2015年7月就诊于我院泌尿外科的89例肾上腺皮质癌患者的临床资料,分析其临床特征及诊治数据。42例R0切除的患者根据手术方式分为开放手术组(OA组,n=22)和腹腔镜手术组(LA组,n=20),比较分析两组病例的肿瘤临床特征、围手术期相关指标、短期预后指标,探讨两种手术方式对上述指标影响,以及临床特征与短期预后之间的相关性。首要研究终点是术后无病生存期。结果:皮质癌患者总体临床特征分析显示,女性皮质癌患者比例稍高于男性,发病年龄主要为40-60岁;无内分泌功能肿瘤为主要类型,其次为分泌皮质醇类型;初次就诊时临床分期以Ⅲ-Ⅳ期为主,约40%的患者初次就诊时无手术治疗机会。手术病例分析显示,R0切除的皮质癌患者手术预后指标DFS明显优于非R0切除患者。开放手术组的肿瘤最大径比腹腔镜手术组更大(10.1±3.6 versus 6.3±2.2cm)。腹腔镜手术组在手术时间、术中出血量、术后住院日等围手术期指标方面优于开放手术组,术后并发症发生率无明显差异。开放手术组患者的术后平均无病生存期为44.8±35.1个月,优于腹腔镜手术组的17.5± 10.4个月(P=0.023);开放手术组患者的2年内无病生存率优于腹腔镜手术组(61.1%versus 21.4%),但两组患者的1年内和3年内无病生存率无明显差异。开放手术组出现首次复发的13例患者中有5例仅出现远处转移而无局部复发灶,而腹腔镜手术组的11例患者均出现肿瘤局部复发(P=0.030)。开放手术组患者的肿瘤最大径与术后无病生存期呈负相关。结论:数据显示肾上腺皮质癌以无内分泌功能类型为主,患者就诊时多为Ⅲ-Ⅳ期肿瘤,约40%患者初次就诊时无手术治疗机会。开放手术治疗在无病生存期和2年内无病生存率等术后短期预后方面优于腹腔镜手术;腹腔镜手术治疗的皮质癌患者在术后首次复发时更倾向于出现肿瘤的局部复发;R0切除、手术方式(开放手术或腹腔镜)、肿瘤最大径与皮质癌患者术后DFS有相关性。第二部分:肾上腺皮质癌基因突变相关的试验研究目的:基于目的基因外显子捕获测序技术,探讨肾上腺皮质癌组织的基因突变状态,并通过与良性腺瘤、正常腺体、肾上腺大结节样增生等组织对比分析,探索通过基因检测鉴别诊断皮质癌的方法。材料与方法:2003年1月-2017年7月于我院泌尿外科接受手术治疗的肾上腺皮质癌患者的肿瘤组织52例,良性腺瘤组织32例,正常腺体25例,大结节样增生组织28例。选择TP53基因、CTNNB1基因、ARMC5基因、PRKAR1A基因、ZNRF3基因、RB1基因、APC基因、MEN1基因、RPL22基因、NF1基因、ABRC基因(我院既往关于肾上腺研究发现的新基因,由于论文未发表基因名称需保密,以ABRC代指)作为11个目的基因。进行目的基因外显子捕获富集测序,通过生物信息学分析筛查有意义的基因突变位点,分析皮质癌组织内目的基因突变状态,并与良性腺瘤、正常腺体、大结节样增生进行对比分析目的基因突变状态的差异。结果:剔除6例测序质量不合格的皮质癌组织标本,其余131例组织均质控合格。肾上腺皮质癌组的46例样本,共检测到194个基因突变、365个突变位点,中位突变基因数量是3.50(2.00-6.25),中位突变位点数量是5.00(2.75-12.25),高于其他三组。皮质癌组织中目的基因突变率分别为:NF1基因67.4%(31/46),MEN1 基因 54.3%(25/46),ABRC 基因 47.8%(22/46),ZNRF3 基因 45.7%(21/46),ARMC5 基因 41.3%(19/46),TP53 基因 41.3%(19/46),CTNNB1 基因 32.6%(15/46),APC 基因 26.1%(12/46),RB1 基因 26.1%(12/46),PRKAR1A 基因 19.6%(9/46),RPL22基因19.6%(9/46),突变位点类型以非同义SNV为主。皮质癌组织中突变率明显高于腺瘤的基因有ZNRF3基因、ARMC5基因、TP53基因、APC基因、RB1基因、PRKAR1A基因、ABRC基因,连同存在非同义SNV的NF1基因在内,定义为皮质癌高风险基因;高风险基因突变位点总≥3作为参考标准,有助于鉴别皮质癌与良性腺瘤;高风险基因突变位点总数与Ki-67指数呈正相关。结论:ZNRF3基因、ARMC5基因、TP53基因、RB1基因、PRKAR1A基因、APC基因、ABRC基因和存在非同义SNV的NF1基因,是肾上腺皮质癌相关的高风险突变基因,突变率明显高于良性腺瘤。肾上腺皮质癌高风险基因突变位点总数≥3作为参考指标有助于皮质癌与良性腺瘤的鉴别,且高风险基因突变位点总数与肿瘤Ki-67指数呈正相关。
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R736.6
【图文】：

图１－１首次复发的皮质癌患者（ＯＡ邋ｖｓ邋ＬＡ）邋ＤＦＳ的Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ分析逡逑Ｄｉｓｅａｓｅ－Ｆｒｅｅ邋Ｓｕｒｖｉｖａｌ逡逑｜邋Ｇ—逡逑ｓ￣＼邋Ｏｐｅｎ邋Ａｄｒｅｎａｉｅｃｔｏｍｙ逡逑ｉ逦，邋＿邋Ｌａｐａｒｏｓｃｏｐｉｃ逡逑ｉｈ逦－邋Ａ＊的焌ｍｙ逡逑0ｓ－逦ｎ逡逑１逦！逡逑—逦＜．逡逑｜逦；逡逑的０．６－逦匕丨逡逑Ｓ逦！逡逑１逦ｉ邋逦１逡逑ｉＳ逦１逡逑１邋－丨；逦ｈ逡逑Ｅ逦！逦Ｉ逦逡逑０逡逑Ｃ．２－逦！逦＿＿逡逑；邋逦逦逡逑一一，逡逑0．0－逦？逦Ｉ逡逑Ｓ＾Ｓ￣＾１０＜！．００邋１２（！．００逡逑Ｔｉｍｅｓ邋（ｍｏｎｔｈｓ）逡逑图１邋－２所有４２例皮质癌患者ＤＦＳ的Ｋａｐ邋１邋ａｎ－Ｍｅ邋ｉ邋ｅｒ分析逡逑Ｄｉｓｅａｓｅ－Ｆｒｅｅ邋Ｓｕｒｖｉｖａｌ逡逑Ｇｒｏｕｐ逡逑ｉ．Ｏ－逡逑ｊ邋Ｉ逦－ｒ￣＞邋Ｏｐｅｎ邋Ａｄｒｅｎａｌｅｃｔｏｍｙ逡逑；＿Ｌ逦－Ｈｖ逡逑Ｖ邋ＯＡ－ｃｅｎｓｏｒｅｄ逡逑＾邋Ｉ逦Ａ邋ＬＡ－ｃｅｎｓｏｒｅｄ逡逑０．８－邋！逡逑？逦１邋ｈ逡逑｜逦＾逦＾一＾—ｉ逡逑３逦Ｉ逡逑２逦0６＿逦！逦ｈ逡逑Ｉ？逡逑Ｓ逦＾逦逡逑ｓ逦？逡逑１逦０邋４－逦＊，逡逑Ｑ逦ｉ逡逑Ｅ逦；逦逦逡逑－逦Ｕ逡逑０．２－邋］逡逑？邋逦逡逑？逦

图２－１０、表２－２）逡逑

图２－１２正常肾上腺腺体基因突变分布图（共７个目的基因发生突变）逡逑里Ｈ逦■逡逑＾邋７＊邋ｊ逦Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ邋Ｅｆｆｅｃｔ逡逑ｓ邋５０邋？逦Ｓｖｎ０＞＇ＹＴ＂０＇—逡逑■逦Ｍｕｔａｔｉｏｎ邋Ｔｙｐｏ逡逑ｎｏｎ＊ｙｎｏｎｙ？ｎｎｕ％邋ＳＭＶ逡逑＾Ｂ？ｒｉｗ＞Ｗｌ邋ｄ？＾ｔｔｏｎ逡逑ｆｆｅｍｅｅＡＨＩ邋＞＾＿ｒｎ0ｎ逡逑？Ｋｉｕｕ？ｉｎ逡逑■逦ＭＯＰＷＭ逡逑ｎｏｎｆｒａｍｏｃｒｘｆｉ邋Ｏｏｌｏｉａｏｎ逡逑ｎｏｎｌｒａｒｎｏｓｌｉｉｔｉ邋ｉｎＭｒｌＫｘｉ逡逑ｍ逦■邋Ｓ＇＊－？逡逑＇°°邋７，Ｊ邋＊＊邋＊ａ邋°邋0逡逑＾ｆａ邋Ｍｕｔａｎｔ逦Ｓ？ｍｐｌ？邋＜ｎ？２５）逡逑图２－１３肾上腺大结节样增生基因突变分布图（共９个目的基因发生突变）逡逑§邋ｎ＿逦Ｉ逡逑１．邋，００ｉ＾Ｈ逦Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ邋Ｅｆｆｅｃｔ逡逑？ｖ，１°，ｖ，Ｔｌｅｗｅ逡逑Ｍｕｔａｔｉｏｎ邋Ｔｙｐｏ逡逑ＡＢＡＣ逦■逦＿邋＾ｏｏｔｙｎｏｘｙｍｏｕａ邋８ＮＶ逡逑ｗＢＨＩ逦ｒ．ｎｍｉａｆＭｎ邋ＯｎＭＭｎ逡逑■逦ｔｗｎａａｎｒｆｉ邋ｉｗ？ｎｎ逡逑Ｉ逦■逦ｌ邋＾ｍ邋ｊ：逡逑？＞？？？＞？？／？邋■？逦Ｉ逦ｎｏｍｒｎｒｎｏｓｎｎｉ邋ｄｏｗｕｏｎ逡逑■逦ｎｏｎｆｒｕｍｅｃｎｍ邋ｍＭＫＩＫＷ＇逡逑师

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本文编号：2760665