脂质代谢相关基因多态性和DNA甲基化对基线血脂及辛伐他汀降脂疗效的影响

发布时间：2020-09-12 18:52

　　背景:临床研究数据显示,高脂血症可促成动脉粥样硬化(AS)的发生,导致冠心病、心绞痛、急性心肌梗死等心血管(CVD)系统疾病,血脂和CVD之间的关系早已明确,严重影响人们的生活质量。近年来,基因多态性和表观遗传对血脂异常易感性以及降脂疗效的影响已成为热点话题。目的:(1)调查ABCA1 I883M和LPL HindⅢ基因多态性(SNP)对中国原发性高脂血症患者基线血脂水平的影响。(2)在中国原发性高脂血症患者中根据降脂疗效的好坏采用极端样本抽样研究,探讨CETP,SREBF2和LIPC基因DNA甲基化水平与基线血脂水平及辛伐他汀降脂疗效的相关性,为高脂血症的病因预防和个性化医疗提供科学根据。方法:本课题从中国北京和安徽省一共招募734名原发性高脂血症患者。(1)533位具有完整信息的高脂血症患者被纳入本项研究。谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和血脂参数以及葡萄糖(GLU)等各项生化指标均采用全自动生化分析仪检测。聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)基因分型技术被用来检验ABCA1基因I883M(rs4149313)和LPL基因HindlII(rs320)的多态性。(2)我们利用极端样本抽样方法,从这734位病人中,按照对辛伐他汀治疗疗效的不同反应,将病人从最优降脂疗效到最差降脂疗效进行排序,并选取上端15%即104位病人作为Good反应组,另选取下端15%即107位病人作为Bad反应组,共计211人作为受试对象。患者连续8周每天晚上20-22点口服辛伐他汀20mg。在治疗前和治疗56天后抽取血样检测上述血脂等生化指标。使用亚硫酸氢钠处理DNA样本后,二代测序技术用来检测211名参与者的DNA甲基化水平。结果:(1)ABCA1 I883M和LPLHindlll的频率都符合哈迪-温伯格平衡。本研究的主要发现是在总人群中ABCA1 I883M和LPL HindlⅡ多态性与基线血脂水平都不相关。然而,在高谷丙转氨酶(AL1≥40U/L)水平组的受试者中,我们的分析结果表明,调整包括年龄、性别、吸烟、饮酒、教育水平、职业类型和劳动强度在内的混杂因素后,与Ⅱ基因型携带者相比,IM和MM基因型个体具有明显较低的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)(P=0.001)和明显更高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(P=0.001)水平。交互作用的结果也表明ABCA1I883M多态性和ALT浓度对基线血脂水平有显著影响(LDL-C:P=0.014;HDL-C:P=0.001)。然而,在正常谷丙转氨酶(ALT40U/L)水平组中,M基因与血脂水平之间的关系并没有达到统计学意义。此外,在高ALT(ALT≥40U/L)和正常ALT(ALT40U/L)组中,TG(甘油三脂)和TC(总胆固醇)水平在不同ABCA1基因型组之间均无显著性差异(P0.05)。(2)我们发现在Good response组中调整性别,年龄和BMI之后,CETP基因DNA甲基化水平与基线TG浓度呈显著正相关(r=0.318,P=0.002)。SREBF2 基因 DNA 甲基化水平和基线 HDL-C 水平(r=-0.366,P=0.001)及治疗后HDL-C变化值(r=-0.315,P=0.008)呈显著负相关。LIPC DNA甲基化水平和降脂反应显著相关(AHDL-C:r=-0.283,P=0.022;ATC:r=-0.183,P=0.044)。此外,还观察到,DNA甲基化和SNP对辛伐他汀的降脂疗效有显著的交互作用。结论:(1)在中国高脂血症患者中,ABCA1 1883M和ALT浓度对HDL-C和LDL-C水平有显著的交互作用。然而,LPL Hindlll并不影响原发性高脂血症患者的基线血脂水平。(2)在Good rspoonse组中,CETP和SREBF2基因的DNA甲基化水平与基线血脂水平显著相关。同时,SREBF2和CETP基因的DNA甲基化水平会显著影响辛伐他汀的降脂疗效。此外,CETP和LIPC的DNA甲基化水平分别与SNPrs4783961,rs2070895的交互作用对辛伐他汀的降脂反应有显著影响。
【学位单位】：安徽大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R589.2

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