脂质代谢相关基因对阿尔茨海默病风险人群的脑功能网络的调控机制研究

发布时间：2020-10-13 07:56

　　 第一部分载脂蛋白E基因对遗忘型轻度认知障碍患者的海马网络纵向变化的影响研究目的:载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)基因调控阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)发病风险的机制尚不明确。老化是AD最重要的危险因素之一。本实验的研究目的是,探讨ApoE基因与老化的交互作用对遗忘型轻度认知障碍患者(amnestic-type mild cognitive impairment,aMCI)的海马网络纵向变化的影响。研究方法:本项目共招募87名aMCI患者和135名认知正常老年受试者入组,分别在基线期和第35个月随访期对受试者进行功能核磁共振(functional magnetic resonance imaging,f MRI)扫描和多维度神经心理学评估。基于种子点功能连接法建立静息态海马网络,并应用协方差分析法探讨ApoE基因型、老化和疾病状态的交互作用对海马网络的影响。研究结果:对于ApoE ε4等位基因携带者,其左侧海马与右侧额叶区的功能连接(functional connectivity,FC)在认知正常组呈现出纵向上升,而在aMCI组呈现出纵向下降。对于未携带ApoE ε4的受试者,左侧海马与右侧额叶区的FC在认知正常组保持稳定,而在aMCI组呈现纵向上升。此外,对于未携带ApoE ε4的aMCI患者,右侧额叶区的海马FC变化与情景记忆评分变化呈显著正相关,提示为代偿效应。结论:ApoE ε4携带者在认知正常阶段即出现海马网络功能代偿,而在认知障碍发生后这种代偿能力很快耗竭。研究ApoE基因对AD内表型的作用时应充分考虑老化因素的影响。第二部分载脂蛋白Eε4等位基因携带者的静息态脑功能网络的纵向变化模式研究研究目的:第一部分研究和既往研究均证实AD风险人群常出现脑网络FC异常增高,但增高的FC的纵向发展趋势及其与疾病进程的关系尚不明确。本实验的目的是,基于长随访数据探讨Apo E ε4携带者和aMCI患者的多种脑功能网络的纵向变化模式。研究方法:本项目共招募87名aMCI患者和135名认知正常(cognitivly normal,CN)老年受试者入组,分别在基线期和第35个月随访期对受试者进行f MRI扫描和多维度神经心理学评估。根据诊断和Apo E基因型,将受试者分为四组,CN non-Apo E ε4组作为对照组,CN Apo E ε4组、aMCI non-Apo E ε4组和aMCI Apo E ε4组作为AD风险组。建立默认网络、海马网络、执行控制网络和凸显网络,分别从横向的组间对比和纵向组内分析的角度,探讨AD风险组异常增高的FC的纵向变化轨迹。研究结果:在基线期,分析组间的脑网络差异发现,AD风险组共有8个脑区的FC值显著高于对照组;在随访期,分析各组内的FC纵向变化趋势发现,AD风险组在上述8个脑区中有6个脑区出现FC显著下降,而对照组的FC值则保持稳定。值得一提的是,在3个AD风险组中,大部分基线期较高的FC(5/8)和随访期下降的FC(4/6)出现在aMCI Apo E ε4组,即AD风险程度最高的组别。结论:AD风险人群较高的脑网络FC常伴随着纵向下降。AD风险程度越高,这种“倒U”形FC变化趋势越显著。该研究结果为探寻AD的早期生物标记提供新启示。第三部分丛生蛋白基因对遗忘型轻度认知障碍患者和老年期抑郁患者的默认网络模式的影响研究目的:丛生蛋白(clusterin,CLU)基因是继Apo E基因之后散发型AD最重要的遗传学因素之一。aMCI和老年期抑郁患者均属于AD的风险人群,且aMCI和老年期抑郁常共同发病,遗传因素可能在上述关联中发挥重要作用。本实验的目的是,探讨CLU基因rs11136000变量对aMCI和老年期抑郁患者的默认网络(default mode network,DMN)模式的影响。研究方法:本项目共招募87名aMCI患者、72名缓解期老年抑郁(remitted geriatric depression,RGD)患者和135名CN老年受试者入组,分别在基线期和第35个月随访期对受试者进行f MRI扫描和多维度神经心理学评估。应用后扣带回作为种子点的FC分析法构建DMN,并应用协方差分析法探讨CLU基因型、老化和疾病状态的交互作用对海马网络的影响。研究结果:在aMCI患者中,CLU基因×老化×疾病状态的交互效应对DMN的影响主要位于核心的皮层中线区域;在RGD患者中,上述交互效应主要位于边缘叶区域。然而,两组患者的交互效应脑区在额叶区域存在重叠,且在该区域中,CLU基因对aMCI和RGD患者DMN的调控效应相同。此外,CLU-CT/TT基因型携带者在额叶、顶叶和边缘叶的FC变化能够代偿情景记忆下降,而在CLU-CC基因型携带者中则没有出现代偿现象。结论:CLU基因能够高度一致地调控aMCI和RGD患者的额叶区DMN模式,CLU-T等位基因携带者拥有更强的脑功能网络代偿能力。上述结果揭示了CLU基因影响AD发病风险的可能机制,并为探讨aMCI和RGD的共病机制开拓新视野。
【学位单位】：东南大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R749.16
【部分图文】：

东南大学博士学位论文表 1-1 LLD 和 AD 的共同的风险基因基因 缩写 定位致病基因多态性或等位基因功能脑源性神经营养因子基因 BDNF 11p14 Val66Met 大脑发育与功能维持载脂蛋白 E 基因 ApoE 19q13.2 ε4 allele 脂质转运、神经细胞维持修复和炎症进程白介素 1β 基因 IL-1β 2q14 511C/T 介导炎症反应亚甲基四氢叶酸还原酶基因 MTHFR lp36.3 C677T 调节叶酸代谢、DNA 甲基化和核酸合成

缘叶和基底节区（图 2-1 B 和表 2-3），而时间点的主效应脑区位于颞叶和枕叶（图 2-1 C和表 2-3）。值得注意的是，ApoE 基因型 疾病 时间点的交互效应脑区位于额叶（右侧额中回和额下回）（图2-1D 和表2-3）。图 2-1 左侧海马网络 ANCOVA 分析结果图。（A）ApoE 基因的主效应脑区；（B）疾病的主效应脑区；（C）时间点的主效应脑区；（D）ApoE 基因型 疾病 时间点的交互效应脑区，包括右侧额中回和右侧额下回。缩写：L，Left，左侧；R，Right，右侧。表 2-3 左侧海马网络的 ANCOVA 分析中显著脑区信息脑区 BA 分区 峰值点 MNI 坐标(mm) 峰值点 F 值 团块大小(mm3)（1）ApoE 基因的主效应右侧额内

东南大学博士学位论文海马旁回 30 19 18 26 14.21 2700）时间点的主效应颞下回 37 42 53 7 20.91 1377枕下回 19 42 75 6 15.84 4158枕中回 19 27 78 27 12.25 1377）ApoE 基因型×疾病×时间点的交互效应额下回 48 52 21 15 16.8 1215额中回 48 33 39 15 11.86 4779ANCOVA 分析的显著性阈值设定在 P < 0.01，使用 Monte Carlo 模拟法进行多重比较校正。缩写：BA，Brod，Brodmann 分区。
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本文编号：2838926