基因关联分析中若干稳健统计检验方法研究

发布时间：2020-10-14 22:28

　　 随着现代生物学技术的发展,已经有千余位点单核苷酸多态性与复杂疾病关联被成功识别.本文首先按照从考虑单个位点到考虑多个位点的顺序回顾了全基因关联分析中的统计方法,介绍完成论文所需要的统计遗传、概率论与数理统计、统计计算等领域的一些预备知识.接下来,本文提出了适合三个具体问题的基因关联分析的统计检验方法,研究了统计方法的理论分布与性质,并通过R软件实施统计模拟和进行实际数据分析,数值结果均验证了我们所提出的检验方法具有某种稳健性.具体如下:在第三章中,本文推广了包含一个冗余参数的MERT检验到包含多个冗余参数的情形,并研究了包含多个冗余参数的MERT检验存在的一些正则条件及包含多个冗余参数MERT检验的一些统计理论性质.当多个基因位点连锁平衡且在基因遗传模型未知的情形下,本文推导了 MERT检验的具体形式,并研究其大样本性质.通过大量模拟研究,论证了这种检验对基因遗传模型未知具有稳健性.在第四章中,本文利用现代统计方法与数据分析技术提出了一种针对数据高维(大量基因位点)、哈代-温伯格平衡律成立与否未知、真实基因位点遗传模型未知都具有稳健性的统计检验方法,并将该方法应用在多个连锁不平衡位点的基因关联分析中,模拟研究与实际数据分析都证实了本文所提检验方法的稳健性.然后,在第五章中,本文初步探讨了基因关联分析中一种检测基因多效性的统计检验方法,提出了一种统计检验方法来检验二元有序离散取值的响应变量与连续取值的响应变量同时与一个协变量(向量)之间的关联性.当有序离散取值响应变量与连续取值响应变量的相关性不是很弱时,本文所提出的统计检验方法总是比传统的组合P-值检验方法功效更高.通过大量模拟研究与一个实际的医学数据分析证实了本文所提统计检验方法的优越性.最后,本文全面分析总结所开展研究工作的创新之处及主要优缺点,以及今后还要继续开展的一些研究工作.
【学位单位】：华中师范大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：Q811.4
【部分图文】：

博士学位论文??ＤＯＣＴＯＲＡＬ?ＤＩＳＳＥＲＴＡＴＩＯＮ??呈逐年递增态势（详见图１．１）．??１２０３??２００５?２００６?２００７?２００８?２００９?２０１０?２０１１?２０１２?２０１３?２０１４?２０１５?２０１６??图１．１：有关ＧＷＡＳ综合研宄文献走势图？⑷基因－环境交互作用研宄文献；（ｂ）基因－环境交互??作用研宄文献；（ｃ）每篇文献涉及到的性状个数；（ｄ）每篇ＧＷＡＳ文献涉及到的遗传性状分类数；??（ｅ）每篇文献涉及到的ＧＷＡＳ分析数？??１．１．２全基因组关联分析发展现状??２００６年以来，随着人类基因组计划（Ｔｈｅ?Ｈｕｍａｎ?Ｇｅｎｏｍｅ?Ｐｒｏｊｅｃｔ，简称ＨＧＰ）和国际人类基因??组单体型图计划（Ｔｈｅ?Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ?ＨａｐＭａｐ?Ｐｒｏｊｅｃｔ，简称ＨａｐＭａｐ计划）的相继完成，以及髙通量??基因分型技术的飞速发展，特别是近５年来Ｆ—代测序（Ｎｅｘｔ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ?ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ，?ＮＧＳ）技术的??出现和应用丨５４］，使ＧＷＡＳ向着更深更广的领域发展．当前ＧＷＡＳ的主要工作思路是针对全基因??组、外显子组或此前ＧＷＡＳ已识别的易感基因内部进行高通量测序及关联分析，进而在额外的独??立人群中验证，以期发现复杂疾病或性状的新的低频和罕见变异．在ＧＷＡＳ中，己经形了大量??的统计理论方法，我们将在下一节中详细介绍．??１．１．３?ＧＷＡＳ中典型案例介绍??２００５年

被研宂过．为了得到多位点基因数据，通过使用ＨＡＰＬＯＶＩＥＷ软件问来产生在单倍体型和对应??的频率分布．对于基因ＮＡＴ２，我们选择等位基因频率ＭＡＦｓ?＞?０．０５且基因测序率２?７５％总共??有１８个ＳＮＰｓ．其连锁不平衡结构见图４．１，单倍体型和对应的频率分布见表４．１．?１８个ＳＮＰｓ中的５??个?ＳＮＰｓ（编号：ｒｓｌ３２７７６０５，?ｒｓｌ７９＂３〇，?ｒｓｌ２〇８，?ｒｓｌ９６１４５６，?ｒｓ２４１〇５５６）为标签ＳＮＰｓ．??令丑代表其中一个单倍体型，表示单倍体型Ｆ所对应的频率，那么可以得到，??Ｅ／ｈ?＝?１．在模拟中，为了得到ｎＱ个对照样本，首先在正常群体中哈代－温伯格平衡律下产生??＾对单倍体（丑，这个单倍体对的频率有如下形式：当Ｈ?＝丑＇，也＝?／备；当丑＃丑＇，??知＆?＝加加？为了得到屯个病例样本，我们按照如下频率产生一对单倍体??Ｔｙｌｉ．ＨＨ１?ｉｎｃｌｕｄｅｓ?ｎＡａｎ）?ｎｌｉＨＨ１?ｉｎｃｌｕｄｅｓ?＂ａａ＂），??ｉｌ?＿?＾Ａａ?＾ＨＨ＊??９ＨＷ?＝?ｙ，?ｉｎｃｌｕｄｅｓ?ｉｎｃｌｕｄｅｓ?

?１５??Ｔｈｅ?Ｃａｕｓａｌ?ＳＮＰ??图４．３：方法ＧＯＬＤ，?ＰＣｈｉＰ，?ＳＳＵＰ，?ＰＣｈｉＢ，?Ｍｉｎ２的经验第一类错误比率．真实基因遗??传模型为可加模型．致病位点（横坐标表示每个位点依次指定为致病位点）对数优比１．０，??ｉ＾＝０．５１ｏｇ⑵，基于所有１８个ＳＮＰｓ，重复５００次．??５３??
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本文编号：2841276