肿瘤基因疫苗免疫策略优化及机制研究

发布时间：2020-12-11 03:46

　　癌症是全球范围内非传染性疾病中致死率最高的疾病。随着医疗技术发展和人们对健康的重视,早期诊断和早期治疗的病例增多,死亡率有所下降,但是对复发转移的肿瘤,死亡率仍居高不下。肿瘤基因疫苗是肿瘤免疫治疗手段之一。以DNA、RNA、病毒为载体使其携带肿瘤相关抗原或者肿瘤特异性抗原,诱导宿主产生免疫应答,从而发挥抗肿瘤效果。DNA疫苗和腺病毒载体疫苗由于其安全性而被广泛应用。但DNA疫苗免疫原性较弱,需要通过加入佐剂、使用电击等方式以增强其免疫应答。癌症的疾病进程很快,且其形成的微环境中存在的免疫抑制因,包括MDSC、Treg等免疫抑制性细胞及其所分泌的因子,是肿瘤基因疫苗在设计和使用中需要考虑的难点之一。本论文使用的基因疫苗为DNA疫苗和重组腺病毒疫苗。DNA疫苗CpDV-IL2-sPD1/MS在双顺反子表达载体中构建了两种肿瘤相关抗原survivin和MUC1的基因序列,并加入可溶性PD1序列增强对DC靶向性,同时以IL-2和CpG免疫基序为免疫佐剂。重组腺病毒疫苗AD-MS以5型腺病毒为载体加入survivin和MUC1融合表达的基因构建而成。通过DNA疫苗初免-腺病毒加强的免疫策略,疫苗... 

【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：103 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

Prime-boost免疫策略协同增强抗原特异性的T细胞免疫应答初免后在APC细胞表明提呈靶点抗原（红色三角）和载体抗原（蓝色三角，随后APC归巢回到淋巴结刺激原始细胞，引起靶抗原特异性T细胞(红色细胞，其中颜色较深的红色细胞亲和力更强)和

MDSC 与巨噬细胞向 II 型细胞极化的相互影响 这两种细胞的影响包括分细胞间的相互作用，增强彼此免疫抑制的活性。两种细胞相互影响导致 IL-，IL-12 和 IL-6 的产生减少，巨噬细胞 MHC II 的下调。进而导致 CD4+Th2的活化。影响细胞毒性 CD8+T 细胞活性和 NK 细胞损伤的抗原提呈细胞毒性 MDSC 与 DC 细胞的相互影响 MDSC 与 DC 细胞的相互影响损害 DC 功能长进展肿瘤相关 DC 产生 IL-23，减少 CD8+T 细胞在肿瘤中的浸润，并抑制胞毒性，从而促进肿瘤生长。IL-23 也诱导分泌 IL-17 以支持肿瘤进展的 Th1大负荷有利于 MDSC 的积累，这反过来又降低 DC 成熟、抗原、摄取、迁移

DC 细胞的相互影响 MDSC 与 DC 细胞的相互影响损害瘤相关 DC 产生 IL-23，减少 CD8+T 细胞在肿瘤中的浸润从而促进肿瘤生长。IL-23 也诱导分泌 IL-17 以支持肿瘤进利于 MDSC 的积累，这反过来又降低 DC 成熟、抗原、摄 T 细胞 IFN-γ 产生，从而限制激活 CD8+T 细胞介导的抗肿瘤微环境中 MDSC 细胞的抑制功能不仅体现在对效其不断的相互影响，进一步形成具有抑制功能的微81, 82]。环境中另外一种具有免疫抑制功能的细胞是调 T cells,Treg）。Treg 与维持自身免疫稳态发展过程中白(transcriptionfactor forkhead box P3,Foxp3)是成熟 Treg 与自身免疫疾病相关。大量临床和动物水平


本文编号：2909851