联合氧化磷酸化缺陷症1型一家系临床表型及GFM1基因突变分析
发布时间：2021-08-05 10:37
目的:分析一个联合氧化磷酸化缺陷症1型家系的临床表型及遗传学特点,明确其遗传学病因。方法:对先证者父母外周血DNA行全外显子组测序,对先证者（已故）干血斑标本、胎儿（先证者弟弟）羊水和先证者父母亲外周血行Sanger验证。结果:全外显子组测序和Sanger测序显示,先证者及其弟弟均为GFM1基因c.688G>A（p.G230S）与c.1576C>T（p.R526X）复合杂合突变,其中c.1576C>T系首次报道。先证者及其弟弟出生后均出现代谢性酸中毒、高乳酸血症、肝功能异常、喂养困难、小头畸形、生长发育落后、癫痫等临床表现,均在婴儿早期死亡。结论:GFM1基因c.688G>A与c.1576C>T复合杂合突变是导致该家系联合氧化磷酸化缺陷症1型的遗传学原因。
【文章来源】：浙江大学学报(医学版). 2020,49(05)北大核心CSCD
【文章页数】：7 页
【部分图文】：
联合氧化磷酸化缺陷症1型一家系GFM1基因测序结果
患儿男性,出生体质量为2320 g,足月小样儿,因羊水验证结果明确为GFM1基因c.688G>A与c.1576C>T复合杂合突变,出生后即转新生儿病房。血气分析提示代谢性酸中毒,酸碱度为7.17～7.38,高乳酸血症(17～20 mmol/L),低血钾(3.2 mmol/L),低血钙(1.3～2.3 mmol/L),低血糖(1.6～2.9 mmol/L),对症处理5 d后转当地医院静脉营养支持、对症支持治疗1个月,病情平稳出院。患儿在家1个月喂养困难,体质量不增,于2月龄时因“反应差、少吃2 d”再次入当地医院,经纠酸、补液、输血、抗感染等治疗2 d,仍出现持续代谢性酸中毒、高乳酸血症(16～21 mmol/L),反应差,面部抽搐遂转入浙江大学医学院附属儿童医院。体检患儿体质量为2500 g,身长为53 cm,小头畸形(头围32 cm),高腭弓,低耳位,眼距宽,双手通贯掌;血气分析显示酸碱度为6.97～7.26,乳酸为16.5～22.0 mmol/L;总胆红素为60.0～176.9 μmol/L,丙氨酸转氨酶为231～246 U/L,血氨为57～119 μmol/L;凝血功能低下,凝血酶原时间为42.3～100 s;头颅MRI提示患儿双侧大脑半球皮层薄,白质呈长T1长T2信号改变,双侧颞叶呈囊样,双侧基底节损害(图2);长程脑电监测提示患儿两侧额颞区多灶棘慢波发放(图3);心脏多普勒超声检查提示患儿卵圆孔未闭(外径0.22 cm),三尖瓣轻度反流;心电图提示患儿窦性心动过速。纠正患儿酸中毒,输注血浆,口服左卡尼汀、辅酶Q10、维生素B1、维生素B2、维生素B6、生物素、甲钴胺、蛋白琥珀酸亚铁、熊去氧胆酸等对症治疗无效,患儿于3.5月龄时死于多器官功能衰竭。3 讨 论
Coenen等[6]于2004年首次报道2例GFM1纯合突变的联合氧化磷酸化缺陷症1型患儿,均在新生儿早期死亡。截至目前文献报道联合氧化磷酸化缺陷症1型患儿29例,多表现为早发性脑病、肝病、小头畸形、喂养困难和高乳酸血症,部分患儿宫内发育迟缓,心脏、肾脏发育异常,生长发育障碍,轻微面容异常[1,6-18]。16例患儿均在出生后1周内发病,死亡年龄为出生后45 min到3岁,病死率高达55.2%,其中13例出现肝功能损害或衰竭;10例患儿主要表现为神经系统受累,包括肌张力减退/障碍,婴儿痉挛症等,随访年龄15月龄～15岁。研究者根据临床特点将联合氧化磷酸化缺陷症1型分为肝型和脑型,肝型患儿神经系统和肝脏均受累、临床表现严重,早期病死率高;脑型患儿主要为神经系统受累、临床表现较轻,存活期较长[10,13]。本文资料中,先证者及其弟弟均在新生儿早期发病,出现反复代谢酸中毒、高乳酸、喂养困难、生长发育落后、癫痫、肝功能异常、小头畸形等,属于肝型,合并严重脑损害,病情进展迅速,最终分别于7日龄和3.5月龄时死亡。截至目前,共发现GFM1基因致病突变31个,包含错义突变、无义突变、移码突变、非移码突变、插入缺失突变、内含子突变、外显子重复七种突变方式,其中c.2011C>T、c.688G>A和c.748C>T三种错义突变等位基因突变频率较高(表1)。c.2011C>T可能为法国人群的热点突变,携带该错义突变的患儿临床表现相对较轻,大部分可存活至儿童期[10,11,13,18]。Galmiche等[10]通过蛋白三维结构软件预测GFM1基因突变患儿携带的错义突变,发现肝型患儿携带的c.521A>G(p.N174S)、c.961T>C(p.S321P)和c.1193T>C(p.L398P)错义突变发生在mtEFG1蛋白的中心位置,而临床表现较轻的脑型患儿携带的c.1487T>G(p.M496R)、c.748C>T(p.R250W)和c.2011C>T(p.R671C)错义突变则发生在mtEFG1蛋白的周边位置,提示GFM1基因不同位置的错义突变表现出不同的临床表型,可能由于mtEFG1蛋白不同区域的改变对线粒体翻译有不同程度的影响[8]。c.688G>A错义突变蛋白预测位于mtEFG1蛋白的周边位置,携带c.688G>A与c.238A>G(p.K80E)复合杂合突变的患儿表现为生长发育迟缓、癫痫、轻度乳酸中毒,在15岁时仍存活[16-17]。然而,携带c.688G>A与c.1686delG(p.D563Tfs*23)、c.688G>A与c.539delG(p.G180Afs*11)复合杂合突变则为严重的肝型,患儿均在早期死亡[9,16]。本文资料中,先证者及其弟弟均为GFM1基因c.688G>A与c.1576C>T复合杂合突变,病情严重,属于肝型。因此,GFM1基因错义突变的氨基酸位置与临床表型的相关性尚不明确。此外,在同一家系基因型相同的成员中,临床表型差异较大,可能与修饰基因差异、新生儿时期的感染或护理水平不同等原因有关[14],其基因型和临床表型之间的相关性也需要进一步论证。
【参考文献】：
期刊论文
[1]GFM1突变所致儿童急性肝衰竭1例:质疑GFM1错义突变位置决定临床表型[J]. 尤艺杰,Agnès R?tig,王建设. 中国循证儿科杂志. 2016(05)
本文编号：3323604
【文章来源】：浙江大学学报(医学版). 2020,49(05)北大核心CSCD
【文章页数】：7 页
【部分图文】：
联合氧化磷酸化缺陷症1型一家系GFM1基因测序结果
患儿男性,出生体质量为2320 g,足月小样儿,因羊水验证结果明确为GFM1基因c.688G>A与c.1576C>T复合杂合突变,出生后即转新生儿病房。血气分析提示代谢性酸中毒,酸碱度为7.17～7.38,高乳酸血症(17～20 mmol/L),低血钾(3.2 mmol/L),低血钙(1.3～2.3 mmol/L),低血糖(1.6～2.9 mmol/L),对症处理5 d后转当地医院静脉营养支持、对症支持治疗1个月,病情平稳出院。患儿在家1个月喂养困难,体质量不增,于2月龄时因“反应差、少吃2 d”再次入当地医院,经纠酸、补液、输血、抗感染等治疗2 d,仍出现持续代谢性酸中毒、高乳酸血症(16～21 mmol/L),反应差,面部抽搐遂转入浙江大学医学院附属儿童医院。体检患儿体质量为2500 g,身长为53 cm,小头畸形(头围32 cm),高腭弓,低耳位,眼距宽,双手通贯掌;血气分析显示酸碱度为6.97～7.26,乳酸为16.5～22.0 mmol/L;总胆红素为60.0～176.9 μmol/L,丙氨酸转氨酶为231～246 U/L,血氨为57～119 μmol/L;凝血功能低下,凝血酶原时间为42.3～100 s;头颅MRI提示患儿双侧大脑半球皮层薄,白质呈长T1长T2信号改变,双侧颞叶呈囊样,双侧基底节损害(图2);长程脑电监测提示患儿两侧额颞区多灶棘慢波发放(图3);心脏多普勒超声检查提示患儿卵圆孔未闭(外径0.22 cm),三尖瓣轻度反流;心电图提示患儿窦性心动过速。纠正患儿酸中毒,输注血浆,口服左卡尼汀、辅酶Q10、维生素B1、维生素B2、维生素B6、生物素、甲钴胺、蛋白琥珀酸亚铁、熊去氧胆酸等对症治疗无效,患儿于3.5月龄时死于多器官功能衰竭。3 讨 论
Coenen等[6]于2004年首次报道2例GFM1纯合突变的联合氧化磷酸化缺陷症1型患儿,均在新生儿早期死亡。截至目前文献报道联合氧化磷酸化缺陷症1型患儿29例,多表现为早发性脑病、肝病、小头畸形、喂养困难和高乳酸血症,部分患儿宫内发育迟缓,心脏、肾脏发育异常,生长发育障碍,轻微面容异常[1,6-18]。16例患儿均在出生后1周内发病,死亡年龄为出生后45 min到3岁,病死率高达55.2%,其中13例出现肝功能损害或衰竭;10例患儿主要表现为神经系统受累,包括肌张力减退/障碍,婴儿痉挛症等,随访年龄15月龄～15岁。研究者根据临床特点将联合氧化磷酸化缺陷症1型分为肝型和脑型,肝型患儿神经系统和肝脏均受累、临床表现严重,早期病死率高;脑型患儿主要为神经系统受累、临床表现较轻,存活期较长[10,13]。本文资料中,先证者及其弟弟均在新生儿早期发病,出现反复代谢酸中毒、高乳酸、喂养困难、生长发育落后、癫痫、肝功能异常、小头畸形等,属于肝型,合并严重脑损害,病情进展迅速,最终分别于7日龄和3.5月龄时死亡。截至目前,共发现GFM1基因致病突变31个,包含错义突变、无义突变、移码突变、非移码突变、插入缺失突变、内含子突变、外显子重复七种突变方式,其中c.2011C>T、c.688G>A和c.748C>T三种错义突变等位基因突变频率较高(表1)。c.2011C>T可能为法国人群的热点突变,携带该错义突变的患儿临床表现相对较轻,大部分可存活至儿童期[10,11,13,18]。Galmiche等[10]通过蛋白三维结构软件预测GFM1基因突变患儿携带的错义突变,发现肝型患儿携带的c.521A>G(p.N174S)、c.961T>C(p.S321P)和c.1193T>C(p.L398P)错义突变发生在mtEFG1蛋白的中心位置,而临床表现较轻的脑型患儿携带的c.1487T>G(p.M496R)、c.748C>T(p.R250W)和c.2011C>T(p.R671C)错义突变则发生在mtEFG1蛋白的周边位置,提示GFM1基因不同位置的错义突变表现出不同的临床表型,可能由于mtEFG1蛋白不同区域的改变对线粒体翻译有不同程度的影响[8]。c.688G>A错义突变蛋白预测位于mtEFG1蛋白的周边位置,携带c.688G>A与c.238A>G(p.K80E)复合杂合突变的患儿表现为生长发育迟缓、癫痫、轻度乳酸中毒,在15岁时仍存活[16-17]。然而,携带c.688G>A与c.1686delG(p.D563Tfs*23)、c.688G>A与c.539delG(p.G180Afs*11)复合杂合突变则为严重的肝型,患儿均在早期死亡[9,16]。本文资料中,先证者及其弟弟均为GFM1基因c.688G>A与c.1576C>T复合杂合突变,病情严重,属于肝型。因此,GFM1基因错义突变的氨基酸位置与临床表型的相关性尚不明确。此外,在同一家系基因型相同的成员中,临床表型差异较大,可能与修饰基因差异、新生儿时期的感染或护理水平不同等原因有关[14],其基因型和临床表型之间的相关性也需要进一步论证。
【参考文献】：
期刊论文
[1]GFM1突变所致儿童急性肝衰竭1例:质疑GFM1错义突变位置决定临床表型[J]. 尤艺杰,Agnès R?tig,王建设. 中国循证儿科杂志. 2016(05)
本文编号：3323604
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