应用鞣花酸治疗亨廷顿舞蹈病转基因小鼠的研究

发布时间：2021-09-09 18:31

　　亨廷顿舞蹈病（Huntington’s disease,HD）是由含有超长的多聚谷氨酰胺（polyQ）突变的HTT蛋白（mHTT）在神经元内异常聚集引起的神经退行性疾病,临床表现为舞蹈样动作、行动失调和认知功能下降。目前HD的治疗手段仅限于控制症状,尚无有效的治疗药物应用于临床。mHTT易发生构象变化,其错误折叠和异常聚集导致神经炎症,氧化应激,自噬功能障碍和代谢功能紊乱,引起神经元死亡。因此,降低脑内mHTT蛋白水平,增强自噬功能,抑制神经炎症和氧化应激将是治疗HD的重要策略。鞣花酸（Ellagic Acid,EA）是一种来源于石榴等植物的天然多酚化合物,具有抗炎、抗氧化及多种神经保护作用。近年来的研究表明,EA可影响淀粉样蛋白的聚集、细胞毒性和脑部的炎症反应,对于阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病具有良好的潜在治疗作用,但EA对于HD的治疗作用尚不明确。在本论文工作中,我们通过大肠杆菌系统融合表达获得了 mHTT蛋白（HD53Q）,并考察了 EA对HD53Q的聚集和细胞毒性的影响。结果表明,EA能够显著抑制HD53Q的聚集,明显降低HD53Q诱导的神经细胞毒性及细胞凋亡。我们进... 

【文章来源】：中国科学院大学(中国科学院过程工程研究所)北京市

【文章页数】：102 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图１．１不同ＨＤ阶段对生活质量的影响??

洲地区，黑人的发病率也低于白人??和混血人种，在欧洲地区，ＨＤ的患病率为１０．６－１３．７Ａ０万，约为东亚的十倍［３，１３］??（图?１．２）。??１６－｜????〇?Ｅｕｒｏｐｅａｎ??１４?－?〇?Ｅａｓｔ?Ａｓｉａｎ?ｑ??〇?Ａｆｒｉｃａｎ??§?＾?：??ｇ?ｉｏ－?Ｏ??Ｉ］?。。??２－??〇Ｊ￣＾——〇ｉ——，?，?，??０?１６．Ｓ?１７?１７．Ｓ?１８?１Ｂ．５?１９??Ｍｅａｎ?ＣＡＣ?ｒｅｐｅａｔ?ｌｅｎｇｔｈ??图１．２?ＨＤ患病率的种族差异与平均ＣＡＧ重复长度的关系??Ｆｉｇｕｒｅ?１．２?Ｅｔｈｎｉｃ?ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ?ｉｎ?ｔｈｅ?ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ?ｏｆ?Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ?ｄｉｓｅａｓｅ?ｃｏｒｒｅｌａｔｅ?ｗｉｔｈ??ａｖｅｒａｇｅ?ＣＡＧ?ｒｅｐｅａｔ?ｌｅｎｇｔｈ?ｉｎ?ｅａｃｈ?ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ??对ＨＤ患者的长期研宄表明，大脑病理变化开始于患者症状出现前的１０－１５??年，尸检结果显示，大脑中纹状体最先出现病理变化，并逐渐发展到皮质［１４夂。??现在，ＨＤ的筛查、预防和诊断主要依据临床评估、家族史以及对／／７Ｔ中是否存??在ＣＡＧ表达的基因检测，大脑ＭＲＩ或ＣＴ扫描也是诊断的主要方式［１７’１８：。??近年来，随着技术手段的不断发展，对病理性大脑结构变化的认识有了重大??进展，对ＨＤ的病理学也有了深刻的认识，为ＨＤ的治疗提出了许多合理的靶点。??２??

ＨＤ）是一种常见的神经退行性疾病，由４号染色体上亨廷??顿蛋白基因（／／７Ｔ）的显性遗传ＣＡＧ三核苷酸重复扩增引起［１９］。亨廷顿蛋白的??正常功能尚不完全清楚。在ＨＴＴ蛋白中包括一个在氨基末端附近可变长度的多??聚谷氨酰胺（ｐｏｌｙＱ）片段，编码该片段的ＣＡＧ三核苷酸重复序列可在任何个体??（正常、危险或临床诊断为ＨＤ）中检测到。在正常人群中，该重复序列为１０－??２６；当该重复序列彡４０时，该个体确定患有ＨＤ［２Ｇ］。因此ＨＴＴ中ＣＡＧ重复序列??的长度是构成ＨＤ临床诊断的基础（图１．３）?［２火??Ｎｏｒｍａｌ?Ｐｒｏｔｅｉｎ??（ｆｅｗ?ｒｅｐｅａｔｓ）??丨?＝＾＞??Ｊ?Ｎｏｒｍａｌ?Ｂｒａｉｎ??；１?Ｍ?卜－卜伞丨伞ｉ??Ｎｏｒｍａｌ?Ｃａｒｒｉｅｒ?Ｄｉｓｅａｓｅ??１０－２６?ｒｅｐｅａｔｓ?２７－３９?ｒｅｐｅａｔｓ?＞４０?ｒｅｐｅａｔｓ?Ｄｉｓｅａｓｅｄ?Ｂｒａｉｎ??Ｉ?ｆ?Ｈ?１??Ｄｉｓｅａｓｅ?Ｐｒｏｔｅｉｎ??（ｍａｎｙ?ｒｅｐｅａｔｓ）?？?Ｃｏｒｔｉｃａｌ?Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ??？?Ｅｎｌａｒｇｅｄ?Ｌａｔｅｒａｌ?Ｖｅｎｔｒｉｃｌｅｓ??图１．３正常人和ＨＤ患者的ＣＡＧ重复长度??Ｆｉｇｕｒｅ?１．３?ＣＡＧ?ｒｅｐｅａｔ?ｌｅｎｇｔｈ?ｏｆ?ｎｏｒｍａｌ?ｐｅｏｐｌｅ?ａｎｄ?ＨＤ?ｐａｔｉｅｎｔｓ??３??


本文编号：3392577