重组人生长激素直肠栓的制备及其大鼠体内生物利用度的研究

发布时间：2017-05-13 16:24

  本文关键词：重组人生长激素直肠栓的制备及其大鼠体内生物利用度的研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】： 人生长激素(hGH)是脑垂体前叶分泌的一种蛋白质类激素,含有191个氨基酸残基,分子量为22000道尔顿,内含两个二硫键,无糖基化,是人类出生后促进生长的重要的激素,具有调节人体生长代谢等多种生物学功能。 随着基因工程制药技术的广泛使用,重组人生长激素已成为用于治疗儿童原发性矮小症的首选治疗用生物制品。目前上市的重组人生长激素均为注射剂,给药方法为每天一次皮下注射,治疗疗程为3个月至3年。由于此药治疗周期较长,患儿在接受治疗过程中会产生注射所带来的痛苦和风险,因此患者依从性较差。本研究旨在研制出具有较好生物利用度的重组人生长激素的栓剂剂型,从而达到增强患者用药的顺应性、降低患者用药成本的目的。 本研究从重组人生长激素水溶性栓剂基质处方的制备工艺入手,筛选出以甘油/明胶作为栓剂的基质组分,通过加入蛋白稳定剂和蛋白促吸收剂使得重组人生长激素栓具有较好的稳定性和体内生物利用度,通过对研制的三批中试规模生产的产品的质量研究、长期稳定性研究以及大鼠体内的生物利用度研究结果表明,以甘油/明胶为基质、Triton X-100为促吸收剂所制备的重组人生长激素栓的产品质量在融变时限、微生物限度等方面完全符合《中华人民共和国药典》中关于栓剂的相关要求;产品在4℃条件下保存24个月具有良好的稳定性;在大鼠体内的相对生物利用度可达到40%以上。上述实验数据为重组人生长激素栓临床应用提供了重要的实验室数据。
【关键词】：重组人生长激素栓 制备工艺 质量标准 稳定性 生物利用度
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2008
【分类号】：R94;R96
【目录】：

• 内容提要4-8
• 第1章 引言8-12
• 1.1 简介8
• 1.2 生长激素（GH）的临床应用8-9
• 1.3 栓剂定义9
• 1.4 栓剂的发展历史及发展新形势9
• 1.5 栓剂剂型特点9-10
• 1.6 GH 栓剂课题摘要10
• 1.7 开发GH 栓剂剂型课题意义10
• 1.8 国内外发展状况10-12
• 第2章 处方优化及制备工艺研究12-17
• 2.1 实验材料12
• 2.1.1 原料药来源12
• 2.2 处方摸索12-14
• 2.2.1 制剂处方制定的依据12-13
• 2.2.2 处方的确定13-14
• 2.2.3 促吸收剂促进吸收的原理14
• 2.3 制备工艺研究14-17
• 2.3.1 制备方法14-15
• 2.3.2 重组人生长激素原液制备工艺图15-16
• 2.3.3 重组人生长激素栓制备工艺流程图16-17
• 第3章 重组人生长激素栓的质量研究17-28
• 3.1 实验目的17
• 3.2 实验材料17
• 3.3 实验方法17-18
• 3.3.1 高效液相色谱仪（waters1525）色谱法17-18
• 3.3.2 微生物限度检查法检查18
• 3.4 重组人生长激素栓的制造18
• 3.4.1 产品批号18
• 3.4.2 产品规格18
• 3.4.3 产品制造工艺18
• 3.5 重组人生长激素栓的检验18-24
• 3.5.1 处理产品的工艺的验证18-19
• 3.5.2 检测波长的确立19-20
• 3.5.3 重组人生长激素标准品和样品图20-22
• 3.5.4 标准曲线的绘制22-23
• 3.5.5 回收率的测定23-24
• 3.5.6 精密度的测定24
• 3.6 实验结果24-28
• 3.6.1 性状24-25
• 3.6.2 鉴别25
• 3.6.3 重量差异25-26
• 3.6.4 融变时限26
• 3.6.5 pH 值26
• 3.6.6 含量26-27
• 3.6.7 微生物限度27
• 3.6.8 贮藏27-28
• 第4章 重组人生长激素栓稳定性实验研究28-42
• 4.1 概述28
• 4.1.1 引起多肽不稳定性的因素28
• 4.2 提高多肽稳定性的途径28-29
• 4.2.1 定点突变28
• 4.2.2 化学修饰28-29
• 4.2.3 添加剂29
• 4.2.4 冻干29
• 4.3 稳定性研究指标的确立及试验方法29
• 4.4 三批中试样品的稳定性研究29-41
• 4.5 注射用重组人生长激素初步稳定性研究总结41-42
• 第5章 重组人生长激素栓大鼠体内生物利用度实验研究42-48
• 5.1 实验目的42
• 5.2 试验材料与方法42
• 5.2.1 受试药42
• 5.2.2 对照药42
• 5.2.3 试验动物42
• 5.2.4 检测 rhGH 试剂盒42
• 5.2.5 试验用主要仪器42
• 5.3 实验方法42-44
• 5.3.1 剂量设定42-43
• 5.3.2 动物分组43
• 5.3.3 给药途径和方法43
• 5.3.4 血清中药物含量的测定43
• 5.3.5 样品测定及药动参数的计算和分析43-44
• 5.4 实验结果44-48
• 5.4.1 rhGH 的标准曲线的制备44-45
• 5.4.2 大鼠皮下注射 rhGH（250μg/kg）后不同时间的血药浓度45
• 5.4.3 大鼠直肠给予 rhGH栓（250μg/kg）后不同时间的血药浓度45-46
• 5.4.4 大鼠直肠给予 rhGH 栓（250μg/kg）后的相对生物利用度46-48
• 第6章 讨论48-51
• 6.1 历史发展48
• 6.2 栓剂作用的认识48
• 6.2.1 全身作用48
• 6.2.2 局部作用48
• 6.3 直肠给药环境的新认识48-49
• 6.4 影响栓剂作用的因素49-50
• 6.4.1 基质49
• 6.4.2 表面活性剂49-50
• 6.5 促吸收剂促进吸收的原理50-51
• 第7章 结论51-52
• 参考文献52-55
• 致谢55-56
• 中文摘要56-57
• ABSTRACT57

【参考文献】

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