血吸虫病数学模型和传播动力学及其应用

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血吸虫病数学模型和传播动力学及其应用 首席医学网      2005年10月28日 15:51:34 Friday  

作者：吴开琛

【关键词】  传播动力学

    提要: 本文详细介绍了血吸虫病传播数学模型，特别是适用于日本血吸虫病的Barbour双宿主模型，阐述了血吸虫病传播动力学理论;从基本繁殖率概念中提出了血吸虫病传播能量，即基本传播速率的概念和算式;通过现场实例的计算，揭示了血吸虫病传播流行的特征;介绍了应用数学模型评价和预测各项控制措施效应的可能性。

    关键词:血吸虫病;数学模型;传播动力学;应用
  
    Mathematical model and transmission dynamics of schistosomiasis and its application.

　　WU Kai-chen.

　　（Center for Control and Prevention of Parasitic Diseases，National Center for Diseases Control and Prevention，Shang-hai200025，P.R.China）

    Abstract: The present paper introduced mathematical model for transmission of schistosomiasis especially about Barbour's two-host model suitable for Schistosomiasis japonica and elaborated the theory of transmission dynamics of schistosomiasis.It is proposed that the concept and the formula of transmission capacity i.e.basic transmission veloci-ty of schistosomiasis from the concept of basic reproduction rate.Through the dynamics calculation for fields data the endemic characteristics of schistosomiasis were revealed.This paper also introduced the possibility of using the models for evaluating and predicting the effect of various control measures.

    Key words:Schistosomiasis;Mathematic model;Transmission dynamic;Application
      
　　疾病传播动力学（Transmission dynamics of diseases）主要是运用数学模型定量地研究疾病流行动态过程的科学。疾病传播数学模型是传播动力学的主要工具，是疾病流行过程的数学表达式，是决定流行过程基本诸要素的量的关系式，它是疾病流行这一生物学过程的数学概括。数学模型可对复杂的流行过程作更典型、更精练、更定量的描述，以便从理论上揭示疾病流行的特征，以及预测疾病的发生和发展。因此，疾病传播动力学也称为数学流行病学或理论流行病学，它对疾病的流行病学研究和和防治工作具有理论指导意义。

    血吸虫病在我国曾经造成严重的危害，是我国流行的主要寄生虫病。新中国成立以来，已开展了大量血吸虫病流行病学调查研究和防治工作，并取得了巨大的成就，但目前血吸虫病仍然是我国部分地区重要的公共卫生问题。研究血吸虫病数学模型和传播动力学理论，对我国血吸虫病流行病学和防治研究将具有理论和实践意义。

    血吸虫病数学模型和传播动力学于20世纪60年代开始创立，自90年代以来又得到进一步的发展和应用。本文以麦克唐纳（Macdonald）、罗斯（Ross）和巴勃（Barbour）的数学模型为基础，并参考Ross-Macdon-ald疟疾传播动力学原理，阐述血吸虫病的数学模型和传播动力学理论，并对上述模型作某些延伸和解释。

    1 Macdonald模型

    Macdonald曾于20世纪50年代改进了著名的Ross疟疾模型，并从中提出了著名的“基本繁殖率”（Basic reproduction rate）疾病传播阈值概念，，为多种疾病所沿用至今。1965年Macdonald发表了第一个血吸虫病确定性微分方程模型，为其后的血吸虫病传播动力学数学模型奠定了基础。

    Macdonald模型中钉螺患病率模型的一个优点是直接反映了感染度（平均虫负荷）对钉螺感染率，乃至对整个传播环的影响，但平均虫负荷在实际中不易调查和估算则是其缺点。

　　2 Ross模型

　　Barbour（1996）按Ross疟疾模型的思路，将上述Macdonald模型的方程式（1）改为反映终宿主患病率的变化率，方程式（2）不变，仍反映钉螺患病率的变化率，并称之为Ross模型。其基本的传播流程图示（略）如下

    如前所述，基本繁殖率不仅是疾病传播潜能的概念，而且是疾病传播阈值的概念。当1个病人在其整个病程中能直接传播产生1个以上的新病人，即R′ o ≥1时，疾病就可以继续传播;反之，当1个病人在其整个病程中不能直接传播产生1个以上新病人，即R′ o <1时，疾病就不能维持传播。控制的最终目标是使R′ o 降至1以下。因此，对一个血吸虫病流行区估算基本繁殖率具有重要的理论意义。

    根据传播能量的上述含义和方程式（11（略）），前述方程式（6（略））中的日接种率a△y可用传播能量与宿主患病率的乘积（ab ∑ /μ）P代替，因此上述计算患病率的变化率的方程式（6）亦可以改写为: dP dt=（ab ∑ μ）P（1-P）-gP=CP（1-P）-gP（13）方程式（13）反映了传播能量与日接种率的关系，同时说明日接种率亦是反映传播速率的一种形式。在已知传播能量和宿主患病率而未知其他参数和钉螺阳性率的情况下，人宿主患病率的动态变化亦可通过此式进行计算。

    由上可见，只要知道一个地方人宿主的平衡患病率（地方性流行的稳定状态）、钉螺的平衡患病率、人宿主的密度和钉螺密度，就可以通过上述模型估算当地血吸虫病的传播潜能（基本繁殖率）、传播速率（传播能量）、a和b两项参数值、两个传播因子等（g和μ是已有观察或调查数值），进而可进一步作患病率动态变化等各种计算。

　　3 Barbour双宿主模型

    Barbour（1996）将上述Ross模型的单终宿主改为双终宿主，以适用于日本血吸虫病，即将上述方程式（6）的有关参数分别加下标1和2，分别代表人宿主和牛宿主，将方程式（7）中的人宿主对钉螺的传染力改为人、牛两个宿主对钉螺的传染力，这样共建立3个微分方程式:（略）
  
    此方程式系统是将人宿主和牛宿主两者对钉螺的传播力融合在一起，然后再将融合的钉螺患病率反馈到钉螺对人宿主和牛宿主的传播力中去。因此，此方程式系统反映了两个终宿主之间通过钉螺媒介彼此相互作用，一个终宿主群体的传播会对另一个终宿主群体的传播产生影响。双宿主模型体现了日本血吸虫病的传播环较之其他单终宿主血吸虫病更为复杂（方程式18-20可转换为差分方程，然后编制计算机程序进行动态计算。

    根据有关单位提供的资料，上世纪50年代末，上海郊区的北马村人群血吸虫病患病率为69.4%，牛的患病率为50.0%，钉螺患病率（阳性率）为1.33%，钉螺密度为62.4只/m 2 ;南马村则分别为41.6%，21.7%，0.22%和4.91只/m 2 （见赵慰先主编:实用血吸虫病学1996年10月p.143）。2001年江西波阳某地人群血吸虫病平衡患病率约为20%，牛的平衡患病率为17.0%，钉螺平衡患病率约为1%（见Acta Tropica2002，82:253-262）。假定这是代表该三个地方的地方性流行的稳定状态，那么可根据上述方程式计算基本繁殖率，传播能量等动力学指数见表1。表1 三个流行区日本血吸虫病传播动力学估算值（略）表1的计算结果表明:

　　第一、上述三个流行区的基本繁殖率都比较低，特别是传播能量（传播速率）很低，比疟疾和登革热的传播速率低得多，疟疾和登革热的传播能量（即媒介能量）可分别高达0.218和0.545，分别是上述北马村血吸虫病传播能量的96.9倍（0.218/0.00225）和242.2倍（0.545/0.00225）（见中 国热带医学，2003，3（2）:147）。即使象北马村这样较高流行水平的流行区，1个病人通过钉螺在1d中只能传播0.00225个新病人，或1个病人通过钉螺需要444.4d才能直接传播1个新病人（1/C=1/0.00225=444.4d）。即使在当时69.4%的较高人群患病率和62.4只/m 2 的较高钉螺密度下，流行区中的1个易感者平均要经过649.3d才能受到1次感染（1/h=1/0.00154=649.3d）。表明传播潜能（基本繁殖率）和传播速率（传播能量）较低是血吸虫病重要的流行病学特征。血吸虫病的传播速率如此低，说明血吸虫的传播效能（包括对钉螺和对终宿主的传播效能）较低，这正是由血吸虫的生物学特性（生活史和寄生虫种群增殖潜力）及其疾病生态学（传播的过程和传播的环境条件）所决定的;

　　第二、虽然血吸虫病的基本繁殖率和传播速率很低，但却可以导致较高的平衡患病率，即较高的地方性流行水平（这与血吸虫的预期寿命或病人的病程较长，导致使感染者恢复或阴转很慢有关），但患病率或平衡患病率高低又与基本繁殖率和传播速率高低是一致的，说明基本繁殖率和传播速率的高低决定了地方性流行水平或平衡患病率的高低;

　　第三、3个流行区日本血吸虫对牛的传播速率，包括传播能量和日接种率均明显高于对人的传播速率，而且反映血吸虫传播效能的两项重要参数a值和b值，牛宿主亦都明显较高，这表明日本血吸虫在牛宿主中的传播效率明显高于人宿主，亦似乎表明牛宿主或病牛在日本血吸虫的传播环中起着更重要的作用。因此，对牛群体采取控制措施，在血吸虫病防治中应占有重要的位置。至于牛群体的患病率或平衡患病率以及基本繁殖率低于人群，这都是由于感染牛的恢复率明显大于人感染者恢复率的缘故;

　　第四、虽然北马村人牛和钉螺的患病率明显地高于南马村，但南马村由钉螺至人牛宿主的传播因子t  SM 值和阳性钉螺对人牛宿主的传播力a值均明显高于北马村（分别高5-10倍和20倍以上），说明南马村钉螺的传播效能明显高于北马村，提示对于南马村来说，降低钉螺的传播效能是重要的，此外还说明钉螺对终宿主的传播因子或传播力，即钉螺的传播效能与基本繁殖率、传播速率和患病率水平是可以不一致的;

　　第五、南马村由钉螺至人牛宿主的传播因子t  SM 值和阳性钉螺对人牛宿主的传播力a值均明显高于北马村，可能提示南马村人牛宿主接触疫水而受感染的概率高于北马村，而北马村由人牛宿主至钉螺的传播因子t  MS 值和人牛感染者对钉螺的传播力b值明显高于南马村，又可能提示北马村人牛感染者的感染强度或其粪便对水域污染的概率高于南马村。

    上述分析表明，通过传播动力学的计算和分析，可更深刻地揭示血吸虫病的流行特征和不同流行区的流行特点。

    从理论上说，疾病传播潜能（基本繁殖率）和传播速率（传播能量）低，控制相对较容易，控制或消灭之后重新传播和流行相对较难，这或许可以部分解释何以一些地区存在“有螺无病”的现象。但是，正如前面已提到的，由于感染者的恢复率很低，致使传播能量的临界值很低，提示若要将其降低到临界值以下，从而达到阻断血吸虫病传播的目的又是不太容易的。

    上述的计算结果指出血吸虫病的传播速率较低，是从一般意义上或平均意义上说的。不排除在个别特殊的条件下，也可能出现较高的传播速率，如在适宜季节高感染度的粪便污染了钉螺密度很高的局部水域，正好又有大量易感者在同一短时段内接触此水域，便可能造成局部地区较高的感染力和成批宿主的感染和发病。这可以用疾病在特殊条件下呈现的某 种聚集性现象加以解释。

    4 模型用于评价控制措施的效应

    数学模型和传播动力学赋予疾病控制理论新的概念。以往描述流行病学强调疾病控制的目的主要是降低感染率、患病率和发病率;并依据传播三环节理论，把控制措施归类为控制或消灭传染源、控制或消灭传染媒介和保护易感者等，至于这些措施降低感染率或患病率的机制不甚明了。传播动力学则认为疾病控制的目的是通过降低传播潜能（即基本繁殖率）和传播速率（即传播能量）达到控制传播并最终阻断传播。为达到此目的，必须采取针对构成传播潜能和传播速率各要素的各项措施，这些措施通过相应的作用点，如降低a和b值或提高钉螺的日死亡率μ和感染者恢复率g，达到降低传播速率或传播潜能至临界值以下，最终达到阻断传播。这就为综合性措施的合理性和科学性提供了理论依据。

    用数学模型评价控制措施就是确定各项措施的作用点，并通过模型的运算（特别是计算机的模拟运算），从理论上量化和预测各项控制措施的效应。特别是模型提供了定量评价和预测所采取的每一项措施对整个传播的影响的可能性。

    为评价控制措施的效应，Barbour在上述模型的基础上，提出两个基本参数:f代表未接受措施或未被措施覆盖的比例，（1-f）代表接受措施或被覆盖的比例;i代表措施无效的比例;（1-i）代表措施有效的比例。

    （一）用于评价疫苗接种的效应

    Barbour按不同的功能和作用将疫苗分为三类，第一类为抑制感染，第二类为抑制产卵，第三类为提高血吸虫死亡率。第一类疫苗的作用点在于a，使用疫苗后，a变为或降低为ia;第二类疫苗的作用点在于b，使用疫苗后，b降低为ib;第三类疫苗的作用点在于g，使用疫苗后，g提高为g/i。

    （二）用于评价化学治疗的效应

    化学治疗的作用点被考虑为在于降低患病率P。一次性的集体治疗会立即将患病率从由方程式（8）给出的地方性流行值或平衡患病率P降低至P  N :P  N =P［1-（1-i）（1-f）］

    由于化疗并不作用于基本繁殖率和传播能量的各项组成因子，因此，如果没有进一步的干预，系统终将回复到原来的地方性流行的平衡。如果进行在间隔 时间为T的定期干预，将导致患病率随时间而波动并出现锯齿状的变化曲线。

    方程式（18（略））和（19（略））揭示，由于自然状态下感染者的恢复率，特别是人感染者的恢复率很小，即使其它控制措施已使基本繁殖率或传播能量下降至临界值以下，但如果不同时对感染者进行化疗，不提高感染者恢复率，则患病率的下降仍将是缓慢的过程。可见，若要迅速降低患病率，化疗是不可或缺的。

    如果化疗，特别是应用吡喹酮作集体治疗，能够降低宿主的虫负荷、降低血吸虫的产卵力和缩短血吸虫的预期寿命或病人的传染性期限，那么这种化疗将可能同时具有针对a、b和g等多个作用点的效能。这样，就使得集体治疗具有降低基本繁殖率和传播能量的作用。量化这些效能之后，就可以按疫苗评价的方法进行评价。但即使化疗具有针对a、b和g等作用点的效能，也有一个作用持续的时间问题，亦即已有所下降的参数值将随着时间而回复。

    （三）用于评价灭螺措施的效应

    灭螺的作用点可考虑为提高钉螺的死亡率，即作用点为μ。依据措施的有效性和覆盖面，措施后μ提高为μ A :μ A =μ / ［1-（1-i）（1-f）］

    （四）用于评价行为干预措施的效应

    实施行为干预，减少宿主与疫水的接触和减少患病宿主粪便对水体的污染，分别作用于a和b因子。如果干预措施的有效性为100%，即i=0，那么措施后a和b下降为fa和fb（f是未干预或未改变的比例），从而导致基本繁殖率、传播能量同样比例的下降。将fa和fb代入有关各项方程式即可求得下降的程度。如果单独减少与疫水的接触，那么基本繁殖率由R' o 下降为fR' o ，传播能量则由C下降为fC。如果同时减少与疫水的接触和减少粪便对水体的污染，则分别下降为（ff）R' o 和（ff）C。例如，北马村措施前的基本繁殖率为3.31，减少与疫水接触的覆盖面为0.4（40%），f=0.6，措施后基本繁殖率预期下降为fR' o =0.6×3.31=1.99（下降40%）;如果同时再减少粪便对水体的污染40%，那么措施后基本繁殖率预期下降为（ff）R' o =（0.6×0.6）×3.31=1.19（下降64%）。若要将基本繁殖率降低到1以下或传播能量降低到临界值以下的条件是:
    f<1/R' o 或f<g/C ff<1/R' o 或ff<g/C

    总之，通过上述的评价和预测，可能有助于选择最佳的综合性控制方案。然而，理论上的评价和预测必须与防治实践相结合，也仍然有待于现场实践的检验和校正。

    4 小结

    本文介绍了近年发表的血吸虫病数学模型，阐述了血吸虫病传播动力学理论，引入了血吸虫病传播速率、基本繁殖率以及流行的平衡状态等概念，列举了对主要的流行因素进行定量分析和对各项控制措施的效应进行定量评价的方法。虽然这些模型有些简单化和理想化，而且模型中的一对主要参数a和b一时难以细化和量化，目前仍难以调查和收集并直接用于计算传播能量和基本繁殖率，该两个参数只能通过流行的平衡状态或平衡患病率加以间接估算，表明模型及其中的某些参数设计仍有待于进一步完善，但上述模型已清楚地揭示了血吸虫病流行的特征和传播的内在规律，这有利于血吸虫病由描述流行病学上升到理论流行病学的高度，因此，对我国的血防工作及其分析评价可能有所裨益。

     致谢:本文承蒙本所邓达教授和海南师范学院数学系吴开录教授审阅，特此致谢。

　　参考文献:
    
　　［1］Macdonald G.The dynamics of helminth infections，with special reference to
schistosomes［J］.Trans R Soc.Trop Med Hyg，1965，59:489～506.

    ［2］Barbour AD.Modeling the transmission of schistosomiasis:an introductory
view［J］.Am J Trop Med Hyg，1996，55（Suppl）:135～143.

    ［3］Woolhouse MEJ.On the application of mathematical models of schistosome transmission dynamics，I［J］.Natural transmission.Acta Trop，1991，49:
241～270.

    ［4］Woolhouse MEJ.On the application of mathematical models of schistosome transmission dynamics，II.Control［J］.Acta Trop，1992，50:189～204.

　　［5］ Williams GM，et al.Mathmatical modeling of schistosomiasis japonica:comparison of control strategies in the People's Republic of China［J］.Acta  Trop，2002，82:253～262.

    ［6］吴开琛.疟疾数学模型和传播动力学［J］.中国热带医学，2004，4（5）:873～877.
　　
　　作者单位:中国疾病预防与控制中心寄生虫病防治控制所，上海 200025.

　　作者简介:吴开琛，海南，教授，主要从事寄生虫病流行病学和防治研究.
     
　　收稿日期:2005-04-06

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