中兽药的血清药物化学与代谢动力学研究动态

  本文关键词：中药复方药物动力学数学模型的建立及对补阳还五汤的研究，由笔耕文化传播整理发布。

陈杖榴　曾振灵　刘开永　　 华南农业大学兽医学院 广州 510642


　　中药及复方研究的基本困难在于药效物质基础不明，直接造成了中药不能建立与国际接轨的质量标准。目前传统中药及复方研究方法仍停留在分步提取、药效追踪的体外水平，所确定的成分是否是体内药效的代表性成分尚待商榷。多数中药和复方现行质量标准中所谈及或测定的所谓“有效成分”多为主要药物的主要成分或指标成分，并无充分依据证明其为有效成分[1]。

　　中药血清药物化学和中药药代动学是研究中药作用物质基础的两个重要途径，本文主要简述血清药物化学、中药药代动力学等研究概况，以求为中兽药的基础研究抛砖引玉。

　　1．中兽药的血清药物化学

　　1.1 血清药物化学研究的意义

　　血清药理学的方法被国内学者广泛引用并取得了很好的效果[2]，但血清中成分不清楚，还是一种黑箱操作，仍不能阐明中药的药效物质基础，于是血清药理学的研究自然而然地引出了血清药物化学。近几年，血清药物化学的假说得到了广泛的认可，并逐渐付诸于实践。

　　中药血清药物化学定义为：以药物化学的研究手段和方法为基础，多种现代技术综合运用，分析鉴定中药口服后血清中转运成分，研究其药效相关性，确定中药药效物质基础并研究其体内过程的一门应用学科[3-5]。血清药物化学依据是：传统中药多为内服给药，内服给药后药物成分或经过消化道直接吸收入血；或经消化液、消化酶及肠内菌群的作用分解成次生代谢产物被吸收入血；或经肝微粒体酶代谢成有活性的代谢产物；无论经过上述何种途径，其有效物质必须以血液为介质输送到靶点，从而产生作用；因而给药后的血清才是真正起作用的“制剂”，血清中含有的成分才是中药的体内直接作用物质。其组成包括：中药及复方所含成分的原形，中药及复方所含成分的代谢产物，还有这些成分作用的产物。虽然中药成分复杂，但是进入血液循环成分的数目是相对有限的[6]。所以，血清药物化学的研究对推动中药血清药理学实验方法的完善，促进中药药代动力学的发展，建立与国际接轨的中药及复方质量标准，阐明中药复方的配伍机制，促进新药的开发等方面都具有深远的意义[7]。

　　1.2 血清药物化学的研究方法

　　血清药物化学研究方法是利用现代高端仪器（HPLC、LC-MS、LC-MS-MS、HPLC-NMR等）建立一种有效的微量的中药及复方成分的分析方法，对内服的中药进行体外分析，控制给药前中药的质量（指纹图谱），保证原型成分在体外能够检出，并用相同的方法分析血清及含药血清中的化学成分，然后对给药后体内外成分的分析结果进行比较，确定内服给药后血中的转运成分及其来源，进而定向分离制备相关成分，进行药效、药理、体内动态及代谢化学方面的研究，阐明中药复方的作用机制[4-5，7] 。

　　1.3 血清药物化学研究进展

　　1.3.1 中药复方血清药物化学
由于现代检测技术的发展，目前血清药物化学的研究方兴未艾，有单方或复方的研究，多限于试验动物

　　田代真一等在对三黄泻心汤进行研究时发现前后采集的血清相比，服药后2h 采集血清的色谱中出现了一些新峰，而三黄泻心汤本身的色谱图中并未见到这些成分的峰。于是认为对血中的成分进分析会发现与药效平行的血中浓度升高的成分，此成分为有效成分的概率比较高，然后从血中分离、精制该有效成分，并确定了其结构[8]。

　　柴胡、金银花等组成的复方安替威胶囊具有抗流感、SAS病毒等功效 [9]，王喜军等研究发现动物服用复方安替威后血中转运成分主要来源于金银花、黄芩、连翘和柴胡，而这4味药为其抗病毒、抗炎、解热及双向调节机体免疫作用的物质基础，还发现绿原酸、黄芩苷既是入血的主要成分又是众多代谢产物的前体化合物，因而其最有可能成为药效的物质基础，以其为指标进行工艺及其相关研究，将能够体现药物的内在质量[10]。

　　有人利用大鼠血药指纹图谱检测来源于双参宁心方的血中成分，并利用体外心肌细胞缺氧/复氧损伤实验进行验证，结果给药后血清样本中，共检测到15 个来源于双参宁心方的原型成分，其中确定了人参皂苷 Rg1、丹酚酸 B、延胡索乙素、脱氢紫堇碱 4 个化学成分；在对心肌细胞缺氧/复氧损伤的实验中，人参皂苷 Rg1、脱氢紫堇碱能抑制心肌细胞缺氧/复氧损伤导致的乳酸脱氢酶活性升高(P<0.05)；丹酚酸 B、延胡索乙素则能显著抑制乳酸脱氢酶的升高(P<0.01)，对心肌细胞具有保护作用，这提示人参皂苷 Rg1、丹酚酸 B、延胡索乙素、脱氢紫堇碱可能是双参宁心方抗心肌细胞缺氧/复氧损伤的有效物质基础，可用于复方药代动力学的指标检测[11]。

　　也有报导，兔服四物汤有效部位血浆中阿魏酸的含量与补血药效进行了多指标相关性研究，结果服药后血浆中阿魏酸浓度的经时变化与四物汤的药效作用密切相关，得出阿魏酸是四物汤补血和活血的有效成分之一的结论[12]。

　　有学者建立了六味地黄丸及内服六味地黄丸后大鼠血清的HPLC指纹色谱分析方法，分析比较六味地黄丸、缺味处方、单味生药以及各组分给药后所得血清样品，鉴定了内服六味地黄丸后大鼠血中转运成分、来源生药及其代谢产物，结果表明六味地黄丸后从血中发现了11个入血成分，其中4个为代谢产物，7个成分为六味地黄丸所含成分的原形，其中有一成分虽为地黄中所含成分的原形，但其它两种药材也能代谢产生，得出了血中转运成分及代谢产物成为六味地黄丸的体内直接作用物质的结论[13]。耿放应用中药血清药物化学的方法对口服六味地黄丸后血中主要代谢成分1号成分进行研究，经过初步研究己经确定该成分由熟地黄、山茱萸、泽泻三味药材所含成分共同入血或代谢产生；后来他从熟地黄中定向分离得到该成分，并通过GC- MS，LC- MS， 1H- NMR， 13C- NMR进行结构鉴定，确定其结构为5-羟甲基-2-糠醛(5 -HMFA )，进一步研究得知5 – HMFA是由5-羟甲基-糠醛（5- HMF)经过体内转化而来；鉴于六味地黄丸、熟地黄及5 - HMFA的前体化合物5 - HMF均具有改善血液流变学的药理作用，在对其血中主要代谢成分5 - HMFA和六味地黄丸甲醇提取物进行抗衰老和改善血液流变学相关活性的认证试验后，得出5 - HMFA和六味地黄丸具有抗衰老和改善血液流变性的结论，且二者具有相关性，因此5-HMFA为六味地黄丸抗衰老及改善血液流变学的主要药效物质基础[14]。

　　兔内服心舒口服液，分别以阿魏酸、川芎嗪的血药浓度实测值为自变量，以含药血清对血管平滑肌细胞增殖的抑制率和含药血清对血小板聚集的抑制率为因变量，采用统计学软件对其进行单因素相关性检验和多元线性回归分析，结果阿魏酸和川芎嗪与药效密切相关，说明了这两种成分是主要药效物质基础[15]。

　　1.3.2 中药单方血清药物化学

　　临床上中药多以复方形式给药，所以单方的血清药物化学研究较少。宋珏等采用大鼠灌胃方法，测定不同取血点血清样本中的黄芩苷含量，运用血清药理学方法，观察血清样本对细胞氧化损伤模型的保护作用，黄芩苷体内、外均具有抗氧化作用，且效应的时效关系与血清中黄芩苷的时量关系呈正相关，说明其是主要药效物质[16]。兽医临床研究表明：穿心莲在鸡的血清药物化学研究，结果发现，鸡内服穿心莲超微粉后60min，利用LC-MS技术，发现9个入血成分，通过对体内穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯、新穿心莲内酯和脱氧穿心莲内酯的定性分析，确定了这4个主要成分来源于穿心莲原药材；同时分析了这4个成分与SOD活力升高率、NO的升高率和淋巴细胞增值率的相关性，结果表明各成分与效应都有良好的相关性，说明这4种成分是主要药效物质，基本与血清药物化学的研究思路吻合[17]。

　　2 中兽药在动物体内的代谢

　　中药及复方的体内代谢研究是阐明药效物质基础及作用机制的前沿热点领域，同时也为深层诠释中医药科学内涵、中医药理论的现代创新以及中药的现代化提供了有效的途径。

　　目前中药代谢研究多集中于单一活性成分，而对单味药、有效部位和复方的代谢研究很少，建议在深入研究单一活性成分体内代谢的同时，应适当加强有效部位、单味药材和复方中药的研究，同时也应开展中药活性成分结构与代谢相关性以及中药代谢影响因素的研究。

　　2.1 中兽药的体内过程与代谢

　　中药大多数是经内服给药的，所以其体内过程同西药一样，都有ADME/TOX过程。但是许多中药成分是在消化道菌群作用下代谢的，特别是肠道内细菌的苷键水解酶系对具有苷键的药物水解是肠道内细菌代谢药物的一大特征。

　　目前对中药的代谢研究多集中在肠道菌群代谢、肝脏代谢上。番泻苷(sennoside)A 、B 是大黄和番泻叶的主要泻下成分，它们本身并没有泻下活性，内服后在小肠不被吸收，在大肠经肠内菌群代谢生成有活性的大黄酸蒽酮( rheinanthrone)，李雪驼等将番泻苷给小鼠静注40 mg/kg 无泻下作用， 而经口投予则有100%的泻下效果； 经内服投予无菌动物无药效；给小鼠服用抗生素后，药效降低。这说明番泻苷被肠内菌群代谢， 主要途径可能是: 番泻苷A 和B 首先被单一葡萄糖苷酶水解成番泻素( sennidin)A 和B，然后被降解成大黄酸蒽酮。楔样状芽孢杆菌、产气荚膜梭状芽孢杆菌和青春型双歧杆菌等都较易将番泻素转变为大黄酸蒽酮； 但分离到能将番泻苷水解成番泻素的肠道菌株很少[18-19]。沈燕等利用大鼠整体实验方法研究了参附汤体内代谢情况，结果显示内服参附汤后，乌头类生物碱卡米查林(carmichaeline，Ⅰ)、塔拉胺(talatisamine，Ⅱ)、附子灵(fuziline，Ⅲ) 以原形形式被吸收，人参皂苷经肠内细菌代谢后以代谢产物Compound K 形式吸收进入体内[20]。

　　兽医研究表明，利用HPLC-DAD、HPLC-UV及HPLC-MS系统地研究了穿心莲内酯在鸡体内代谢，发现内服穿心莲内酯后，血液中出现一个代谢产物脱水穿心莲内酯，胆汁和肠内容物中均有4个代谢产物。静脉注射，血液和胆汁中均有8个代谢产物。代谢产物是穿心莲内酯的异构体或脱去一分子水的异构体，脱氧和脱水穿心莲内酯，14-去氧-11-氧化穿心莲内酯等；在给予穿心莲超微粉的鸡的胆汁中的成分经HPLC-MS分析发现，大多数是来源于穿心莲原药，小部分是代谢产物[17]。

　　2.2 中兽药代谢酶与研究方法

　　随着中药使用的日益广泛，中药的安全性和不良反应问题逐渐显现。中药以合并用药为主且其中许多成分是CYP450酶的底物、诱导剂或抑制剂。

　　体内试验中可采用在体探针药物或用内源性物质的代谢来表征体内代谢酶的活性，找出药物代谢与某些代谢酶活性的相关性。体内实验中运用相应选择性探针药物可以用于药物代谢中主要的CYP450同工酶的研究。国际上，一般采用肝微粒体内的天然CYP450与药物作用，然后用不同的分离分析方法(如HPLC、LC/MS)测定药物及其代谢产物，以研究药物对代谢酶的诱导和抑制，研究药物的相互作用[21] ?。大鼠体内研究报告也表明人参提取物具有CYP1A抑制剂的作用，而且其作用强于对CYP2B的抑制，并用“Cocktail（鸡尾酒）”方法在大鼠研究了人参皂苷Re 对CYP1A2，CYP3A4，CYP2E1和CYP2C19 的影响，发现Re可以抑制CYP1A2 和CYP3A4 的活性，而不影响CYP2E1和CYP2C19的活性[22-23] 。在鸡的体内除含有CYPlA、CYP2B、CYP2C、CYP2D、 CYP2E和CYP3A等亚型外，还含有P450 2H [24-38 ]；在家禽上，有研究表明穿心莲超微粉给予鸡内服一段时间后，采用探针法研究其对肝细胞色素氧化酶的影响，结果发现对亚型CYP1A2有诱导作用P<0.05）；对CYP3A4有诱导作用但是差异不明显（P>0.05）；对肝细胞色素氧化酶亚型CYP2E1（P<0.01）及CYP2C19也有诱导作用（P<0.05）[17]。

　　2.3 中兽药的代谢组学

　　代谢组学的研究近3年来在国内中医界引起了极大的重视，也获得了可喜的发展。勾藤等多味中药组成的“多动合剂”的生物化学机制研究中应用代谢物组学方法，采用测定给药动物血清中多种内源性神经递质的动态变化，而不是测定药物有效成分的变化进行该项目研究，从代谢物组成成分和含量的经时变化发现具有疗效的生物标示物，认为药物的整体作用产生的生物化学物质(神经递质)是其药效的基础物质，证明“多动合剂”的作用机制与DA受体有关[29]。
研究表明，大鼠灌胃给予淫羊藿醇提液，收集正常组、模型组和给药组的血清和尿样，用LC-MS系统，测定淫羊藿提取物的化学成分谱、各组生物样品中的代谢物谱、以及进入体内的药物成分及其代谢产物；对比正常组、模型组及给药组大鼠尿液的代谢物指纹图谱，发现造模4天后大鼠尿液中众多代谢物的相对浓度发生了较大变化，，产生了不正常代谢途径；给药组大鼠尿液的代谢物与正常组相应代谢物相比有趋于一致的趋势，给药时间越长，相对浓度越接近，表明淫羊藿使不正常代谢途径逐渐得以修复；比较淫羊藿提取物、给药前后血清及尿样的成分谱发现淫羊藿苷、朝藿定C可能为其主要药效物质基础[30]。

　　报导也指出关木通给大鼠连续内服给药6 d，12d后收集尿样，测定1H-NMR谱，并进行血浆生化指标和肾脏组织病理学检查。结果大鼠肾脏出现不同程度的炎症坏死，尿样中氧化三甲胺、柠檬酸、牛磺酸、肌酐、甜菜碱等代谢物均有不同程度的下降，而醋酸、丙氨酸则显著上升；结果经主成分分析表明，给药组与对照组的代谢谱有明显差异，能够被区分开，而造成组间差异的主要影响因素是醋酸和氧化三甲胺的变化。不同剂量条件下，各组动物的代谢谱也各不相同，与肾脏病理和血浆生化改变相一致，所以关木通能够对肾脏造成损害，且大鼠尿液的代谢物谱与关木通毒性作用强度密切相关[31]。

　　3 中兽药药代动力学

　　3.1 中兽药药代动力学的研究方法及研究进展

　　中药复方药动学研究方法大体可分为两大类:血药浓度法和生物效应法。纵观近年来的中药药动学的研究，80％以上是有效成分的药动学。中药制剂，特别是中药复方制剂成分复杂，缺乏体内微量定量分析方法，然而，中药不等于一般的植物药，它必须具备中药应有的真正的内涵，离开了中医药整体观，单纯追求西药化，将使中药药代动力学研究的路子越走越窄。所以采用毒理、药理效应法研究中草药药代动力学正是这种整体观的体现。

　　在如何用药代动力学方法认识中药的整体作用，近年来国内产生的一些研究理论和研究方法，如血清药理学、证治药代动力学和脾主药代动力学、血清药物化学、代谢组学等理论方法对我国的中药药代动力学研究有所应用。再者 PK/PD同步分析的研究方法，对综合评价药物活性物质群的药代动力学和药效动力学，在反映药物作用的整体观等方面意义尤为突出。另外建立植物化学-药效学-药代动力学的三维研究体系，配合体外-体内实验，发现化学指纹-药效指纹-药代指纹的关系，鉴别指纹图谱的变化，研究有效部位(成分)的指纹和药代指纹的一致性和差异性，进而建立新的三维模型，实现认识中药作用的整体观念，也能为现代科学阐明药物作用的物质基础提供新的研究方法。

　　对于多成分体系，不管是中药还是西药，只研究单个成分药物动力学行为，不研究整方的药物动力学总量药物动力学行为，这与中西药复方药相悖，怎样用一个整体模型来整合各单个成分动力学数学模型及参数是解决中药(复方)药物动力学研究的核心问题。 贺福元等用总量统计矩模型研究了补阳还五汤的药动学，该模型又能沟通单个成分(微观、可测)与整体总量(宏观、可算)药动学参数关系，又能结合中药复方(有效部位)的指纹图谱，由于该数学模型能适应中药(复方)药动学研究，并已有初步研究结果面世，该项目已获2004年国家自然科学基金资助[32]。

　　有研究表明：鸡内服穿心莲超微粉后10～480min，穿心莲超微粉有效成分穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯在鸡体内过程符合一级吸收二室模型。穿心莲内酯的主要药动学参数为：tmax51.5±3.5 min，Cmax1.60±0.32 μg/mL，t1/2β104.8±12.8 min， AUC 329.3±28.8 μg/mL·min。脱水穿心莲内酯的主要药动学参数为：tmax 37.2±2.8 min，Cmax 1.44±0.088 μg/mL，t1/2β143±12.8 min， AUC 329.1±25.5 μg/mL·min。穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯为穿心莲主要活性成分，且含量较高，国内学者对穿心莲内酯研究较为广而深，故穿心莲内酯具有一定代表意义[17]。但是通过对脱水穿心莲内酯的研究也表明其意义的重要性，两者消除半衰期差异显著，说明以某个成分来解释全方的药动学是不全面的。

　　3.2 中兽药的药代动力学/药效学（PK/PD）同步模型

　　复方进入体内的物质与复方效应间是否存在的内在联系尚未得到科学的阐明，这是复方药效物质基础研究的难点，也是目前复方药效物质基础研究的关键问题。所以药代动力学/ 药效学（PK/PD）同步模型的运用将为中药药代的研究提供一个良好的平台，但是中药复方的PK-PD同步模型有深度也有很大的难度，如中药的多峰现象、效应指标的选择的难度较大。
迄今为止，中药的PK-PD模型很少有报导，但是PK、PD相关性的研究较多，甘洪全建立同时测定冠心II号中丹参素、原儿茶醛、芍药苷、阿魏酸的同时，测定冠状动脉血流和心脏收缩舒张功能做药效指标，结果显示阿魏酸与药效呈良好的相关，证明了阿魏酸是药效物质的观点[33]。
有报道表明：Beagl犬服用蝠葛苏林碱和蝙蝠葛碱后，体内的血药浓度并以给药后的Q-Tc间期延长率作为效应指标，建立了蝠葛苏林碱和蝙蝠葛碱的 PK-PD结合模型，明确了药物效应E，血药浓度及时间t之间的关系，较为成功地预则蝠葛苏林碱和蝙蝠葛碱的血药浓度及其效应[34]。也有研究显示，给犬经食道给予心宁缓释片或心宁片后，不同时间测定的冠状动脉血流量，并采用HPLC法测定血浆中丹酚酸B、HJJ的浓度，结果显示药理效应与靶器官内血药浓度之间的关系符合Hill方程，建立了丹酚酸B、HJJ在犬体内PK-PD量效方程[25]。

　　4 展望

　　中药血清化学和中药药代动力学是研究中药药效物质基础的两种途径。我们认为进一步的研究应注重于以下方面：①进一步深入研究中药复方的血清化学。目前，中药血清化学研究尚在起步阶段，只对少数几味药进行了血清化学研究，同时，研究手段也大都采用高效液相色谱。利用液质联用技术等新型分离分析手段鉴定入血成分的结构，有助于我们更清楚地了解中药复方进入体内的化学成分。此外，采用血清指纹图谱思路考察复方入血成分的动态分布也是值得探索的研究途径。 ②开展中药复方多组分的药代动力学研究，根据能表征复方物质基础的多种药效成分的血药浓度测定结果，建立复方整体药代动力学模型。 ③建立中药复方药代动力学和药效动力学同步分析统一模型（PK/PD），逐步完善中药复方药代动力学研究方法。④随着生物信息学包含的各种组学的发展，代谢组学将成为中医药现代研究的一种重要的技术手段。

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  本文关键词：中药复方药物动力学数学模型的建立及对补阳还五汤的研究，由笔耕文化传播整理发布。