喹唑啉类抗肿瘤药物中间体的合成工艺及其衍生物的研究

发布时间：2020-06-03 13:20

【摘要】：表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)可以通过引起受体的自磷酸化而致使肿瘤细胞的增殖和分化,在肿瘤发展的过程中起着至关重要的作用,因此成为了靶向抗肿瘤疗法的关键靶点。目前市场上有一系列针对EGFR的靶向抗肿瘤药物,大部分以化合物4-氯-6,7-二取代喹唑啉为关键中间体,如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等。因此,有必要对其中间体进行工艺优化。同时,拉帕替尼是由英国葛兰素史克公司研发并生产的针对EGFR和HER2双靶点的口服型酪氨酸激酶抑制剂,临床上主要用于治疗晚期或转移性乳腺癌患者,但是其存在口服剂量大,生物利用度低等缺点,需要对拉帕替尼进行结构改造和修饰,以期提高其生物活性,降低口服剂量。本论文以6,7-二取代喹唑啉酮(A_2-C_2)为起始原料,在催化剂的作用下,与等摩尔的二氯亚砜进行反应,获得的4-氯-6,7-二取代喹唑啉关键中间体得最佳工艺条件为:在反应温度70-80℃、反应时间4-5 h、催化剂用量1.5%、重结晶溶剂乙酸乙酯和石油醚体积比1:10时,产品收率大于90%,纯度大于99%。优化后的反应收率高,经济环保,具有一定的普遍适用性。以阳性对照药拉帕替尼为先导化合物,结合喹唑啉环系上各位点的构效关系,对其结构进行修饰和改造。本论文以4-氯-6-碘喹唑啉为原料,经氯代、胺化、铃木偶联、磷叶立德等4步反应合成了两大类9个全新的化合物,其结构经IR和~1H NMR进行确证。并采用MTT法对所制备的全新化合物进行了初步的药理筛选,结果表明:化合物FSH-c对人胰腺癌SW-1990细胞株的抑制率达到了37.56%,优于阳性对照药拉帕替尼(29.86%);对肺癌A-549细胞株抑制率可达30.78%,与拉帕替尼的抑制率(35.67%)基本相当,具有进一步深入研究的价值。
【图文】：

第1 章 绪论1.1 肿瘤概述1.1.1 肿瘤的流行现状近年来癌症发病率逐年攀升[1]。最新癌症统计数据显示，中国癌症发病率约占到全界总发病率的四分之一。截至 2013 年，全国癌症发病例数 368.2 万例，因癌症去世的达到了 130 万之多，每天有超过 1 万人被确诊癌症，7800 人因癌症去世[2]，癌症成为了代社会最严重的疾病。我国癌症现状如图 1.1 所示。沈阳工业大学硕士学位论文

4-6 个疗程不等。对人体本身创伤极大，但是治疗效果相对较好[5]，临床上肿瘤不开放射治疗。从 40 年代至今，肿瘤的治疗由早期的手术治疗和放射治疗逐渐向化学治疗转现的抗肿瘤药物已有数百种，传统的化疗药物作用于细胞 DNA 的合成和复制在短时间内快速抑制肿瘤的增生和转移，但是却缺乏选择性。进入人体后只有用于病变部位，在控制晚期恶性肿瘤的同时，患者的自身免疫系统也面临着崩机体带来不可逆的损伤。乳腺癌的靶向治疗是一种先进的乳腺癌治疗方法，但癌症患者都适合靶向治疗，只有存在着相关基因突变的患者才适合靶向治疗，的地毯式轰炸相比，靶向疗法就更像是一种导弹式攻击，精准的攻击到病灶传统肿瘤药物缺点明显，在国际抗肿瘤用药市场上所占比例不断的减少，逐渐（2014 年占 38.4%的全球抗肿瘤药市场）和抑制剂类（26.9%）为主导的格局的研发经过烷化试剂[6-8]、金属铂络合物[9]、天然产物提取物[10]、抗代谢药物靶向药物迭代。抗肿瘤药物的发展过程如图 1.2 所示。
【学位授予单位】：沈阳工业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ460.4

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本文编号：2694882