结晶过程自动控制系统的构建及对阿司匹林产品质量调控的研究

发布时间：2020-07-15 02:12

【摘要】：结晶是医药生产中重要的单元操作,超过90%的药物活性组分均以晶体形式存在。晶体的平均粒径及其分布显著影响产品稳定性、流动性等质量指标,是结晶过程优化和控制的关键目标。传统结晶过程优化多停留在实验设计和试错阶段,无法快速挖掘过程本质。近年来,过程分析技术的快速发展,已实现关键过程参数及产品多重质量指标的实时测量,成为强化过程控制的重要工具。本研究集成多种过程分析技术、多重数据分析处理方法和基于PID及过程模型的控制策略,构建结晶过程自动控制系统(Crystallization Process Automatic Control System,CPACS)。CPACS利用化学计量学建模,将采集得到的光谱、温度等信息汇总,实时分析处理,从多变量角度挖掘过饱和度等关键变量的演变规律,加深对结晶过程的理解。近一步地,采用恒定过饱和度控制与基于群体粒数衡算(PB)模型等多种控制策略,对产品粒度进行调控。本研究以阿司匹林-乙醇体系为案例,验证所构建CPACS在多重变量监测、数据实时处理与关联以及粒度分布控制的可行性。主要包含以下内容:(1)采集阿司匹林-乙醇体系的紫外光谱,使用遗传算法筛选建模有效波段,以偏最小二乘法(PLS)建立浓度预测模型,所建立模型对训练集与验证集数据的预测值与实验值的相对误差在±2.53%以内,实现实验范围浓度准确预测。在此基础上,利用CPACS对阿司匹林在乙醇中溶解度自动测量。与重量法对比,平均相对误差为3.28%。采用多个经典热力学方程对数据拟合,相关系数均大于0.9991;(2)利用CPACS测定体系介稳区,相较浊度法,本方法更灵敏。结果表明介稳区宽度随降温速率增大而变宽,随搅拌速率增大而变窄;(3)以PB模型和质量守恒方程为基础,模拟结晶过程溶液浓度与粒度变化,并以浓度模拟值与CPACS获取实验值的残差平方和为目标函数,对晶体生长动力学参数进行估计。采用三维成像系统验证估算参数,生长速率数量级相同,平均相对误差为13.55%;(4)CPACS采用PID控制溶液维持在恒定的过饱和度,获取粒度分布更窄的产品。另一方面,以平均粒径为350μm为目标,通过PB模型优化出最佳降温曲线,并利用此降温曲线控制结晶过程,最终获取平均粒度为347μm的产品。
【学位授予单位】：华南理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ460.1
【图文】：

结晶控制,非模型控制

图 1-1 结晶控制策略的分类Figure 1-1 Classification of Crystallization Control Strategies1.2.1 非模型控制策略非模型控制策略是基于过程分析技术（PAT）实时获取结晶过程的信息并反馈控制的方法。非模型控制策略包含了（1）简单的线性冷却（或者恒定反溶剂添加速率）的控制；（2）过饱和度控制（Supersaturation Control, SSC）或称为浓度反馈控制法（ConcentrationFeedbackControl,CFC）[9-11]；（3）直接成核控制(DirectNucleationControl,DNC)[12, 13]；（4）直接成核与过饱和度控制结合法（DNC-SSC）。虽然第一类传统的开环控制方法是无模型的，但它们通常与其他无模型策略分开讨论，这实际上说明结晶控制并不是简单的线性冷却或恒定的反溶剂添加的简单技术。过饱和控制的目的是将工况进行控制以从相图中确定的期望操作曲线的变化。为了确定相图中结晶过程的当前状态，

趋势图,成核,趋势图,控制过程

图 1-2 直接成核控制过程变量随时间的变化趋势图[14]ure 1-2 Trend chart of variables of direct nucleation control process over tim图 1-3 直接成核控制温度变化轨迹及产品质量对比[14]omparison on temperature change track and product quality of direct nuclea型控制策略

控制温度,产品质量,成核

图 1-3 直接成核控制温度变化轨迹及产品质量对比[14]e 1-3 Comparison on temperature change track and product quality of direct nucleati于模型控制策略晶过程中，基于模型控制的策略可以追溯到上世纪 70 年代，Mullin[示了程序降温策略的优点。从此，特别是最近十年，基于模型的产品化控制已经取得了重大进展[17]。基于模型控制策略的优点是可以提供者操作工艺，特别是当设计合适的时候，获取目标产品需要的实验量实验方案。但是基于模型的优化容易受到一系列如由于设备限制的约温度值、最大和最小冷却速率、最大结晶器体积和反溶剂添加速率的产率约束以及产品质量约束[18, 19]。基于模型控制策略加深了对结晶过流体动力学更方便实验的放大[20]。

【参考文献】