药物对Aβ聚集体的抑制及解聚集作用
发布时间：2022-01-24 19:10
阿尔茨海默病（AD）的病理性特征是Aβ肽沉积和Tau蛋白神经原纤维缠结。Aβ肽由39-43个残基组成,其中Aβ42毒性大并易于聚集,Aβ40则含量最为丰富,因此对Aβ40和Aβ42的聚集过程、机理及防控的研究十分关键。在本文的研究中,主要开展了三方面工作,即探讨了天然药物氯碘氢奎（CQ）、丹参酮（TS）、赤藓红B（ER）及其衍生物对Aβ单体的诱导误折叠及低聚物聚集过程的抑制和S型Aβ纤维解聚集作用。每部分都是通过力场的构建、docking的处理以及几种药物与蛋白的模拟分析等来依次展开的。在单体中,药物对三种不同pH环境下Cu2+诱导的Aβ42单体（模型Ia-δδ,IIa-εδε和IIa-εεε）具有抑制效果。其中RMSD和二级结构的波动主要受β2区域影响,且药物的存在不仅抑制了Ia-δδ单体模型中coil/turn到β-sheet的转化,而促进了coil/turn到helix的逆转化。将结合能分为两种:负结合能和正结合能。对于第一种ΔEvdw是导致结合能大小的决定因素,中性药物CQ作用到高pH中有最强的键结合能。对于第二种结合结合能,ER的加...
【文章来源】：济南大学山东省
【文章页数】：80 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
五种药物分子：TS1(A，R=CH3)、TS0(A，R=H)、ER(B)、CQ1(C，R=H)和CQ3(C，ABC
济南大学硕士学位论文9第二章模型设计和计算方法2.1模型设计2.1.1药物模型的设计TS1的结构从文献[45]得到，TS0属于TS1的衍生物，用H原子代替TS1上的甲基。ER的结构从文献[73]中得到，因为gromos53a6立场不能识别I原子，所以本文用Br原子代替。CQ1和CQ3的化学结构通过文献[53]得到。将5个结构用Gaussian09软件的B3LYP/6-31G*[82,83]方法对结构进行优化。这5个分子的拓扑文件分别利用ATB产生gromos53a6立场和AmberTool12.0中的Antechamber模块[84]产生Antechamber立场展示在图2.1中。图2.1五种药物分子：TS1(A，R=CH3)、TS0(A，R=H)、ER(B)、CQ1(C，R=H)和CQ3(C，R=NO2)2.1.2金属离子诱导的Aβ42单体模型的设计全长的Aβ42单体从Aβ17-42(PDBID：1Z0Q[85])获得，其中丢失的前16号Asp1-Lys16残基通过使用Chimera[86]添加。三个初始Cu2+-Aβ42结构由连接蛋白1Z0Q的Aβ17-40和Ali-Torres[87]等人发现的模型I(Iaδδ)和IIa(包含IIaεδε和IIaεεε)的Aβ1-16-Cu2+得到。在Iaδδ(m1)中最稳定化合物的配位模式为(OA1，ND1，NδH6，NδH13)，在IIaεδε(m2)和IIaεεε(m3)中分别为(OA2，NεH6，NδH13，NεH14)和(OA2，NεH6，NεH13，NεH14)，因此对于构建完的Cu2+-Aβ42全长模型分别命名为mi(i=1，2，3)并显示在图2.2(A、B、C)中。为了获得这些mi的参数用于进一步的MD，本文进行了以下准备工作。首先，建立小模型，取模型I和IIa中Cu2+和四个侧链残基进行配位，H原子饱和。然后利用B3LYP/6-31G*法进行优化和频率计算，得到力常数参数。其次，用NME和ACE来进行饱和，然后用增加残基的方法来扩大模型，点电荷参数是根据Merz-Kollman得到的，ABC
药物对Aβ聚集体的抑制及解聚集作用10从而得到较大的模型。我们所有的计算均使用Gaussian09[88]软件包。最后，通过AmberTools[89]得到拓扑文件信息。图2.2Aβ42-Cu2+与其前16号残基结合的三种方式(A、B、C，分别对应m1、m2和m3体系)以及五种药物分子：CQ1(D，R=H)、CQ3(D，R=NO2)、TS0(E，R=CH3)、TS1(E，R=H)和ER(F)。2.1.3低聚物模型设计在Shi等人[38,39]工作的基础上，本文分别取Aβ40的His6(δ)-His13(δ)-His14(δ)异构体和Aβ42的His6(ε)-His13(δ)His14(δ)异构体，以及Aβ40/42在正常环境下的εεε异构体来探究His互变异构对低聚物聚集过程的影响并寻找Aβ40/42新的聚集路径。图2.3四种低聚物和三种药物的组合模型。(a)：低聚物的五条链用NewCartoon蓝色、红色、灰色、橙色和黄色来区分，两种异构组氨酸(Nε-H和Nδ-H)显示为线。(b)和(c)表示TS0/TS1和ER。Nε-HNδ-H(εεε)40(δδδ)40(εεε)42(εδδ)42(a)(b)(c)H6H13A2H6H13H14DEH6H13H14A2ABCFD11
【参考文献】：
期刊论文
[1]3种改性小分子对不同Aβ42纤维结构稳定性的影响机制研究[J]. 李金星,邢晓凤,齐中囡,艾洪奇. 高等学校化学学报. 2018(10)
[2]β-环糊精在丹参片制备中的应用研究[J]. 刘瑾,张振海,李世芳,董芸芬. 中国实验方剂学杂志. 2005(04)
[3]丹参酮的药理作用研究进展[J]. 吴杲,何招兵,吴汉斌. 现代中西医结合杂志. 2005(10)
硕士论文
[1]外源性Aβ42在hIAPP转基因鼠海马区的沉积及其机制研究[D]. 陈海超.兰州大学 2019
[2]Aβ42自聚集的影响因素[D]. 胡定坤.济南大学 2017
[3]药物小分子对Aβ40/42聚集的抑制机制研究[D]. 董明燕.济南大学 2016
[4]红霉素的生物合成及组分优化研究[D]. 赵腾.华东理工大学 2012
[5]多肽及其衍生物的化学合成[D]. 李蕾.山东大学 2008
本文编号：3607141
【文章来源】：济南大学山东省
【文章页数】：80 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
五种药物分子：TS1(A，R=CH3)、TS0(A，R=H)、ER(B)、CQ1(C，R=H)和CQ3(C，ABC
济南大学硕士学位论文9第二章模型设计和计算方法2.1模型设计2.1.1药物模型的设计TS1的结构从文献[45]得到，TS0属于TS1的衍生物，用H原子代替TS1上的甲基。ER的结构从文献[73]中得到，因为gromos53a6立场不能识别I原子，所以本文用Br原子代替。CQ1和CQ3的化学结构通过文献[53]得到。将5个结构用Gaussian09软件的B3LYP/6-31G*[82,83]方法对结构进行优化。这5个分子的拓扑文件分别利用ATB产生gromos53a6立场和AmberTool12.0中的Antechamber模块[84]产生Antechamber立场展示在图2.1中。图2.1五种药物分子：TS1(A，R=CH3)、TS0(A，R=H)、ER(B)、CQ1(C，R=H)和CQ3(C，R=NO2)2.1.2金属离子诱导的Aβ42单体模型的设计全长的Aβ42单体从Aβ17-42(PDBID：1Z0Q[85])获得，其中丢失的前16号Asp1-Lys16残基通过使用Chimera[86]添加。三个初始Cu2+-Aβ42结构由连接蛋白1Z0Q的Aβ17-40和Ali-Torres[87]等人发现的模型I(Iaδδ)和IIa(包含IIaεδε和IIaεεε)的Aβ1-16-Cu2+得到。在Iaδδ(m1)中最稳定化合物的配位模式为(OA1，ND1，NδH6，NδH13)，在IIaεδε(m2)和IIaεεε(m3)中分别为(OA2，NεH6，NδH13，NεH14)和(OA2，NεH6，NεH13，NεH14)，因此对于构建完的Cu2+-Aβ42全长模型分别命名为mi(i=1，2，3)并显示在图2.2(A、B、C)中。为了获得这些mi的参数用于进一步的MD，本文进行了以下准备工作。首先，建立小模型，取模型I和IIa中Cu2+和四个侧链残基进行配位，H原子饱和。然后利用B3LYP/6-31G*法进行优化和频率计算，得到力常数参数。其次，用NME和ACE来进行饱和，然后用增加残基的方法来扩大模型，点电荷参数是根据Merz-Kollman得到的，ABC
药物对Aβ聚集体的抑制及解聚集作用10从而得到较大的模型。我们所有的计算均使用Gaussian09[88]软件包。最后，通过AmberTools[89]得到拓扑文件信息。图2.2Aβ42-Cu2+与其前16号残基结合的三种方式(A、B、C，分别对应m1、m2和m3体系)以及五种药物分子：CQ1(D，R=H)、CQ3(D，R=NO2)、TS0(E，R=CH3)、TS1(E，R=H)和ER(F)。2.1.3低聚物模型设计在Shi等人[38,39]工作的基础上，本文分别取Aβ40的His6(δ)-His13(δ)-His14(δ)异构体和Aβ42的His6(ε)-His13(δ)His14(δ)异构体，以及Aβ40/42在正常环境下的εεε异构体来探究His互变异构对低聚物聚集过程的影响并寻找Aβ40/42新的聚集路径。图2.3四种低聚物和三种药物的组合模型。(a)：低聚物的五条链用NewCartoon蓝色、红色、灰色、橙色和黄色来区分，两种异构组氨酸(Nε-H和Nδ-H)显示为线。(b)和(c)表示TS0/TS1和ER。Nε-HNδ-H(εεε)40(δδδ)40(εεε)42(εδδ)42(a)(b)(c)H6H13A2H6H13H14DEH6H13H14A2ABCFD11
【参考文献】：
期刊论文
[1]3种改性小分子对不同Aβ42纤维结构稳定性的影响机制研究[J]. 李金星,邢晓凤,齐中囡,艾洪奇. 高等学校化学学报. 2018(10)
[2]β-环糊精在丹参片制备中的应用研究[J]. 刘瑾,张振海,李世芳,董芸芬. 中国实验方剂学杂志. 2005(04)
[3]丹参酮的药理作用研究进展[J]. 吴杲,何招兵,吴汉斌. 现代中西医结合杂志. 2005(10)
硕士论文
[1]外源性Aβ42在hIAPP转基因鼠海马区的沉积及其机制研究[D]. 陈海超.兰州大学 2019
[2]Aβ42自聚集的影响因素[D]. 胡定坤.济南大学 2017
[3]药物小分子对Aβ40/42聚集的抑制机制研究[D]. 董明燕.济南大学 2016
[4]红霉素的生物合成及组分优化研究[D]. 赵腾.华东理工大学 2012
[5]多肽及其衍生物的化学合成[D]. 李蕾.山东大学 2008
本文编号：3607141
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