神经元活性依赖的lncRNA LoNA调控蛋白质翻译的机制研究

发布时间：2020-04-21 20:25

【摘要】：目前研究表明,神经元活动调节蛋白质合成可以通过多种机制,包括磷酸化关键转录因子E2F,mRNA和rRNA加工和成熟过程以及通过控制核仁的数量。核仁的数量多少在许多生物学事件中凸显出十分重要的角色。例如,核仁的数量随着神经元的发育而变化,这提示着神经元需求的变化通过调节核仁的组装来适应蛋白质的合成。另外,核糖体的RNA组分rRNA在所有生物体蛋白质翻译过程中至关重要。神经元在活性条件刺激下将增加rRNA的产生,相反,神经元中rRNA的合成减少和核仁破坏也是神经元对衰老和神经退行性疾病信号的细胞应激反应。这些研究结果表明核仁以及核糖体RNA在生物体学习和记忆中的重要作用,同时它们在神经系统疾病也发挥着重要的作用。神经细胞体中的蛋白质合成的重要性不言而喻。与此同时,许多研究结果表明神经元突触的蛋白质翻译过程在神经突触发育和可塑性中至关重要。先前研究证明大量的mRNA,包括编码信号分子,支架和受体的mRNA被运输到树突和神经突触中。此外,神经元突触定位的多聚核糖体在学习记忆增强活动中显著增加,这凸显出学习记忆过程中对蛋白质合成的需求,同时也表明神经元突触的翻译在功能上对神经元突触的可塑性是不可或缺的。非编码RNA(ncRNA)是蛋白质翻译调控的关键调节因子,并可能通过mRNA的转录以及表观遗传的方式对蛋白质的翻译产生影响。神经元突触中调节mRNA的稳定性和蛋白质翻译对于突触可塑性至关重要,尤其是ncRNAs的调节。例如,大脑细胞质ncRNA BC1/BC200与FMRP共同作用抑制神经元树突中的蛋白翻译过程。但是,这些ncRNA定位于神经元的树突和突触中,主要发挥着在神经元远端的调控作用,神经元胞体相对于神经突触而言研究报道的ncRNA在蛋白翻译过程却知之甚少。在本研究中,我们鉴定核仁特异性lncRNA(LoNA),其RNA5'端部分结合并干扰核仁蛋白NCL功能以抑制rRNA的转录,RNA 3'末端存在类似于snoRNA的BoxC/D结构,募集并降低纤维蛋白FBL活性以调控rRNA甲基化水平。LoNA具有神经元活性的依赖性,神经元活化后,LoNA水平的降低导致rRNA和核糖体水平升高,mRNA与多核糖体结合比例增加,最终增强蛋白质翻译。此外,LoNA促进核糖体向突触的转运,导致AMPA/NMDA受体水平增加,突触可塑性增强,这提升了长时程学习记忆能力。值得一提的是,海马区域LoNA水平降低后不仅增强了WT小鼠的长期记忆,而且还缓解了APP/PS1转基因小鼠的记忆功能受损的症状。总之,这些发现揭示了LoNA在调节核糖体生物发生中的多方面作用,以此满足长时程记忆过程中对蛋白质翻译的需求。
【图文】：

模式图,转录后加工,模式图,内含子

最终定位至细胞核平行小点中（Ｎｕｃｌｅａｒｐａｒａｓｐｅｃｋｌｅｓ），较长形式的ＮＥＡＴ１逡逑３’末端，则存在两种加工方式，一种３’末端被ＲＮａｓｅＰ剪切，最终因不稳定而被逡逑降解，另一种不需要通过ＲＮａｓｅＰ剪切，而是形成三股螺旋结构，最终定位至细逡逑胞核平行小点中（Ｎｕｃｌｅａｒｐａｒａｓｐｅｃｋｌｅｓ）。（２）内含子剪接外显子拼接成熟方式。逡逑这些ＩｎｃＲＮＡ存在多个外显子和内含子区域，ＩｎｃＲＮＡ在转录后内含子被剪切去逡逑除，，外显子拼接成成熟形式的ＩｎｃＲＮＡ，且３’末端则被多聚腺苷酸化。在这个过逡逑程中，一些ＩｎｃＲＮＡ可以通过外显子的环化形成环化ＲＮＡ形式。（３）内含子剪逡逑切形式环化ＲＮＡ，外显子拼接形成成熟形式。ＬｎｃＲＮＡ在转录形成后，其内含逡逑子被剪切，内含子自身形成环化ＲＮＡ，邋—般这种环化ＲＮＡ在后期存在两种情逡逑况，被降解或者逃逸调控。（４）内含子直接剪切形成成熟形式。这些丨ｎｃＲＮＡ邋—逡逑般位于内含子中，当内含子被剪切后，直接形成成熟ＩｎｃＲＮＡ形式。（５）外显子逡逑直接剪切形成成熟形式。这些ＩｎｃＲＮＡ邋—般只存在一个外显子，且同一外显子中逡逑存在其他ＲＮＡ形式，如ｍｉＲＮＡ。ＬｎｃＲＮＡ在转录后加工时，在其与其他形式逡逑ＲＮＡ直接被剪切，最终形各自ＲＮＡ的成熟形式（Ｑｕｉｎｎ，邋Ｊ．邋ｅｔ邋ａｌ．，２０１６；邋Ｚｈａｎｇ，邋Ｙ．逡逑ｅｔ邋ａｌ．，２０１４；邋Ｗｉｌｕｓｚ，邋Ｊ．邋Ｅ．邋ｅｔ邋ａｌ．，２０１６）。ＬｎｃＲＮＡ转录与转录后加工的复杂性提示逡逑ＩｎｃＲＮＡ功能是具有多样性与全面性。逡逑ａ逦ｂ逡逑

模式图,转录后加工,模式图,功能机制

图１．２邋ＩｎｃＲＮＡ功能机制调控方式（Ｗａｎｇ，邋Ｋ．邋Ｃ，２０１１）逡逑ＩｎｃＲＮＡ功能作用机制的多样性，不仅体现了邋ＩｎｃＲＮＡ在生物体中的活跃性，而逡逑且展现了丨ｎｃＲＮＡ在调控生物学过程中具有重要的地位，其对生命体维持生理过逡逑
【学位授予单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：Q421

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