Isl1调控舌成肌细胞迁移的分子机理研究

发布时间：2020-04-25 03:36

【摘要】：舌主要由上皮、横纹肌和间充质组成,舌发育异常会导致小舌、无舌等多种严重的舌发育缺陷疾病。我们之前的研究首次发现Isl1敲除小鼠的舌发育异常,并且舌成肌细胞迁移存在缺陷。在这个课题中,我们进一步研究了Isl1调控舌发育的机理。我们将Isl1基因从小鼠下颌上皮细胞中特异性敲除,发现Desmin及Pax3标记的成肌细胞在突变型小鼠下颌中的迁移存在明显的缺陷。用BrdU及CyclinD1抗体检测细胞的增殖情况,发现下颌成肌细胞增殖显著下降。RNA-Seq结果显示突变体下颌Shh信号通路受到显著抑制,而原位杂交结果发现趋化因子SDF1在第一鳃弓舌原基的表达量上升。Transwell cell invasion Assay进一步研究了SDF1对成肌细胞的诱导迁移浸润作用。实验结果显示趋化因子SDF1在不同浓度下的作用不同,低浓度SDF1会吸引成肌细胞的迁移浸润,而高浓度SDF1会排斥成肌细胞向相反方向迁移浸润。将Ihh过表达小鼠与Isl1~(f/f)及ShhCre小鼠交配得到ShhCre;Isl1~(f/f);pMes-Ihh基因型小鼠,发现Ihh过表达可以部分挽救因Isl1敲除导致的小鼠舌发育缺陷,成肌细胞可成功迁移至舌原基并长出舌。综上所述,Isl1通过调控Shh来间接调控Sdf1的表达,进而诱导舌成肌细胞迁移,过表达Ihh可以部分挽救缺失Isl1基因导致的缺陷。
【图文】：

言鼠舌的发育鼠舌的早期发育过程主要由上皮细胞、横纹肌和来源于颅神经嵴细胞的间充质细胞组异常会导致小舌、无舌等多种严重的舌发育缺陷疾病[2]，而且舌口腔内相关结构的发育也有重要的影响，如舌发育异常会阻碍腭裂[3]。的发育始于小鼠胚胎期的第 10.5 天，相对应于人类胚胎期的第胚胎期 E10.5 天，咽原基中间开始出现隆起[4]。此后，舌的两侧开胚胎期的第 11.5 天时两侧的隆起慢慢融合[5]，发育成舌的前三分一部分的肌肉可以自由活动。发育生长的下咽骨隆起逐渐超越连舌的后三分之一部分，这一部分的肌肉不能活动。

杭州师范大学硕士学位论文 综述MAPK等途径从而调节细胞内 Ca2+流出，影响细胞的存活、增殖和趋化作用[43]。SDF1/CXCR4 通过 MAPK 促进趋化性和增殖，在促进细胞迁移过程中诱导蛋白激酶 C（PKC）-Ca2+/磷脂酶 C（PLC）信号[44]。有研究报道 PI3K/AKT 的激活有助于进行细胞迁移的变化，随着它们的激活，Ca2+流量增加，细胞迁移能力大大增强[38]。对于 SDF1/CXCR7 的报道知之甚少，最初认为 CXCR7 主要作为SDF1 的宿主[45]。实际上当 CXCR7 被 SDF1 激活时，并没有观察到 GPCR 动员Ca2+，相反β-抑制蛋白被激活且清除 SDF1[46]。这说明 SDFl 配体能够被CXCR7 内化，并且进一步被溶酶体降解，建立 SDFl 的浓度梯度，进而影响细胞的趋化作用。CXCR4 和 CXCR7 也可以形成异二聚体，，通过 CXCR7 改变CXCR4/G-蛋白复合物的结构，并且阻断它的信号传导[47]，最终 CXCR7可以通过 PLC/MAPK途径发出信号，提高细胞的存活率[48]（图 1.4.1）。
【学位授予单位】：杭州师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：Q344

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本文编号：2639757