PICH蛋白在体细胞重编程过程中的作用及相关机制研究
发布时间：2021-03-23 06:19
胚胎干细胞和诱导多能干细胞中由于细胞快速增值和自我更新导致细胞复制压力增加,引起DNA损伤,进而对多能细胞基因组稳定造成威胁。体细胞中DNA损伤积累会引起基因功能的缺失或增加,最终可能导致疾病的发生。然而干细胞DNA损伤会遗传给分化的各种类型的细胞和器官。诱导多能干细胞在形态,功能和基因表达等方面与胚胎干细胞类似,给临床上个体化治疗带来希望,但是诱导多能干细胞基因组稳定性和致癌性使iPSCs在临床上的应用上存在安全隐患。有研究表明体细胞重编程过程中四因子的表达和细胞诱导转化成多能干细胞过程中细胞复制压力增加,导致DNA损伤积累,从而影响重编程效率和诱导多能干细胞的基因组稳定。所以提高重编程效率和维持诱导多能干细胞的基因组稳定性对多能干细胞在临床上的应用有着重要的研究意义。基因组稳定性维持对于准确传播遗传信息至关重要。它依赖于染色体的成功复制,以及随后染色体在有丝分裂期间的均匀分离。Plk1-interacting checkpoint "helicase"（PICH）是一种DNA移位酶,在细胞有丝分裂其有着特别的功能[1]。是有丝分裂后期超细纤维桥（UFBs）上的生物标志物。UFBs对...
【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：116 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
DNA复制过程中的中间物质和主要的DNA损伤通路[18]
多种内源和外源因素引起的复制压力诱导产生单链DNA被RPA识别招募ATRIP,Rad17和9-1-1复合体,这些复合体与TOPBP1一起激活ATR激酶,抑制新产生的复制延迟,并激活S期检查位点,使细胞拥有恢复的时间。有研究表明MRN和RAD51在复制压力存在时也能被招募到单链DNA上,对复制叉的重启有着重要的作用。ATR通路缺陷时,检查点激活失败导致复制叉崩塌产生双链DNA断裂。双链DNA断裂有可能通过招募CtIP和RAD51进行同源重组修复。然而ATR缺失复制压力造成复制不完全的基因组片段造成DNA结构异常,最终引起起因组不稳定发生。致癌基因表达促进细胞快速增殖,是癌症发生的早期的标志性事件,细胞快速增殖导致复制压力增加和基因组不稳定发生。癌症发生前,细胞DNA损伤应答通过激活细胞凋亡和衰老阻止癌症的发生,如果细胞中这些检查位点没有被激活,细胞从衰老和凋亡中逃脱并实现由癌前损伤向癌症的转变的过程。
在体细胞中,细胞发生DNA双链断裂时,ATM主要负责H2AX蛋白的磷酸化[46]。但是在干细胞中,发生DNA损伤时,ATM和ATR都能够使H2AX发生磷酸化。因此,与体细胞相比,干细胞中ATR和ATM的功能发生重叠。因此干细胞中抑制ATM,DNA损伤修复水平下降25%,然而体细胞中抑制ATM,DNA损伤修复水平下降50%。所以干细胞中充裕的ATM和ATR的功能能够高效的激活DNA双链损伤修复应答[47,48]。1.3 PICH与基因组稳定性
【参考文献】：
期刊论文
[1]Human embryonic stem cell lines derived from the Chinese population[J]. Zhen Fu FANG1,2, Fan JIN3, Hui GAI1, Ying CHEN1, Li WU1, Ai Lian LIU1, Bin CHEN1, Hui Zhen SHENG1,2,* 1Center for Developmental Biology, Xinhua Hospital, Shanghai Second Medical University, 1665 Kong Jiang Road, Shang- hai 200092, China 2Laboratory of Stem Cell Biology, Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China 3In vitro Fertilization Center of Women’s Hospital, School of Medicine, Zhejiang University, Zhejiang 310006, China. Cell Research. 2005(05)
本文编号：3095312
【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：116 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
DNA复制过程中的中间物质和主要的DNA损伤通路[18]
多种内源和外源因素引起的复制压力诱导产生单链DNA被RPA识别招募ATRIP,Rad17和9-1-1复合体,这些复合体与TOPBP1一起激活ATR激酶,抑制新产生的复制延迟,并激活S期检查位点,使细胞拥有恢复的时间。有研究表明MRN和RAD51在复制压力存在时也能被招募到单链DNA上,对复制叉的重启有着重要的作用。ATR通路缺陷时,检查点激活失败导致复制叉崩塌产生双链DNA断裂。双链DNA断裂有可能通过招募CtIP和RAD51进行同源重组修复。然而ATR缺失复制压力造成复制不完全的基因组片段造成DNA结构异常,最终引起起因组不稳定发生。致癌基因表达促进细胞快速增殖,是癌症发生的早期的标志性事件,细胞快速增殖导致复制压力增加和基因组不稳定发生。癌症发生前,细胞DNA损伤应答通过激活细胞凋亡和衰老阻止癌症的发生,如果细胞中这些检查位点没有被激活,细胞从衰老和凋亡中逃脱并实现由癌前损伤向癌症的转变的过程。
在体细胞中,细胞发生DNA双链断裂时,ATM主要负责H2AX蛋白的磷酸化[46]。但是在干细胞中,发生DNA损伤时,ATM和ATR都能够使H2AX发生磷酸化。因此,与体细胞相比,干细胞中ATR和ATM的功能发生重叠。因此干细胞中抑制ATM,DNA损伤修复水平下降25%,然而体细胞中抑制ATM,DNA损伤修复水平下降50%。所以干细胞中充裕的ATM和ATR的功能能够高效的激活DNA双链损伤修复应答[47,48]。1.3 PICH与基因组稳定性
【参考文献】：
期刊论文
[1]Human embryonic stem cell lines derived from the Chinese population[J]. Zhen Fu FANG1,2, Fan JIN3, Hui GAI1, Ying CHEN1, Li WU1, Ai Lian LIU1, Bin CHEN1, Hui Zhen SHENG1,2,* 1Center for Developmental Biology, Xinhua Hospital, Shanghai Second Medical University, 1665 Kong Jiang Road, Shang- hai 200092, China 2Laboratory of Stem Cell Biology, Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China 3In vitro Fertilization Center of Women’s Hospital, School of Medicine, Zhejiang University, Zhejiang 310006, China. Cell Research. 2005(05)
本文编号：3095312
本文链接：https://www.wllwen.com/projectlw/swxlw/3095312.html
教材专著
