溶酶体生成转录调节因子TFEB的调控机制研究进展
发布时间：2021-04-07 22:18
转录因子EB（transcription factor EB, TFEB）是小眼畸形相关转录因子（microphthalmia/transcription factor E,MiTF）家族成员之一,是控制影响溶酶体功能、自噬和细胞代谢等相关基因表达的转录因子。TFEB的活性主要受哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mammalian target of rapamycin complex 1,mTORC1）磷酸化修饰的影响并和其亚细胞定位有着密切的关系,但是越来越多的研究表明其他的一些激酶也可以以不依赖于mTORC1的方式对TFEB进行磷酸化修饰,除此之外,一些其他的修饰也会参与调控TFEB的活性,TFEB的活性状态直接影响了细胞的生理状态及肿瘤、神经退行性等疾病的发生。因此,TFEB调控机制的阐明有助于深入了解这些疾病的发病机制,也为防治这些疾病提供了新的靶点。
【文章来源】：生命的化学. 2020,40(12)CSCD
【文章页数】：9 页
【部分图文】：
TFEB的磷酸化调控机制
近年来，TFEB因其结合CLEAR网络而调节自噬得到广泛的关注。TFEB在线粒体生物合成、能量代谢、免疫应答等方面也具有重要的作用，可以说TFEB是细胞清除和能量代谢的总调节剂。TFEB作为影响自噬和能量代谢的重要转录因子，在疾病治疗方面同样具有重要价值，如在溶酶体贮积症模型中有明显的TFEB水平的升高，而在神经退行性疾病中有很多蛋白质的聚集和明显的自噬损伤，而激活TFEB有明显的治疗效果[7]。研究表明，TFEB和非酒精性脂肪肝也存在一定关系[45]。所以，TFEB作为溶酶体和自噬相关蛋白的转录因子，明确其在疾病中的具体作用机制将是后续的研究重点。同时发现不同疾病中的TFEB特异性调节因子及其活性的改变可能为治疗疾病提供了新的靶点。而TFEB除了参与调控自噬相关通路之外，在免疫反应[6]、骨吸收及血管生成中[46]也发挥一定的作用，所以揭示TFEB在其他通路中是否发挥功能至关重要。同时，TFEB活性调控的研究主要集中在TFEB的磷酸化修饰，而其他转录后修饰如乙酰化修饰是否会影响以及如何影响TFEB的亚细胞定位和活性状态仍需得到关注。另外关于TFEB上游调控的研究主要集中在细胞质内，而对细胞核内是否存在影响TFEB活性因素的研究还很少。
TFEB的活性主要受磷酸化修饰的影响，目前对控制TFEB磷酸化的研究中，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1(mammalian target of rapamycin complex 1,mTORC1)起到主要的调控作用。mTORC1是一种进化上高度保守的丝/苏氨酸激酶复合物，调控多个细胞过程，包括细胞生长、增殖、细胞周期和自噬等，同时mTORC1也受到生长因子、葡萄糖和氨基酸等的调控。在正常的环境下，mTORC1磷酸化TFEB并使其定位在细胞质，而当细胞缺乏氨基酸时，mTORC1不能磷酸化TFEB从而TFEB转位到细胞核，激活下游自噬及溶酶体合成等相关基因的表达[11]。mTORC1对TFEB的磷酸化过程发生在溶酶体膜上，并且和Rag GTP酶有密切关系。在正常营养环境下，Rag蛋白以异二聚的形式(与GTP相连的RagA或RagB以及与GDP相连的RagC或RagD)存在并且受到五聚体复合物调控子的调控而定位在溶酶体膜上，此时Rag蛋白处于活性状态并且将TFEB和mTORC1招募到溶酶体膜上，在溶酶体膜上mTORC1磷酸化TFEB；而当细胞缺乏氨基酸时，Rag蛋白失活(与GDP相连的RagA或RagB以及与GTP相连的RagC或RagD),mTORC1不能被招募到溶酶体膜上并且处于失活状态，此时，TFEB不能发生磷酸化，非磷酸化状态的TFEB进入细胞核激活下游自噬及溶酶体相关基因的表达。mTORC1可能直接或间接影响TFEB多个位点的磷酸化，目前研究较为清楚的是丝氨酸211(S211)、丝氨酸122(S122)和丝氨酸142(S142)三个位点的磷酸化，mTORC1磷酸化TFEB S211位点，促使TFEB的核定位序列(nuclear localization sequence,NLS)被遮蔽并与细胞质14-3-3蛋白结合，使其滞留在细胞质而入核受阻，而mTORC1磷酸化S122和S142位点来调节TFEB亚细胞定位的机制还不是很清楚，但是S122位点的磷酸化和S211位点的磷酸化并不相同，S122位点的磷酸化并不涉及细胞质14-3-3蛋白的结合[12]。除了mTORC1之外，TFEB还受到其他的激酶或因子的调控。丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)是一类参与从细胞膜向细胞核信号转导的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，包括细胞外调节蛋白激酶(extracellular signal regulated kinases,ERK)、C-jun氨基末端激酶(jun amino terminal kinases,JNKs)和p38/SAPKs，在细胞生长、增殖和分化中发挥作用。在对营养和生长因子调控TFEB活性的研究中发现，ERK2受胞外营养因子影响，介导TFEB S142位点的磷酸化，影响TFEB的亚细胞定位，从而对溶酶体功能和自噬产生调控作用[13]。除此之外，MAP4K3也会受到氨基酸影响而磷酸化TFEB，从而对自噬进行调控[14]。MAP4K3是MAPK Ste20亚家族成员，通过激活蛋白激酶C-θ(protein kinase C-θ,PKC-θ)[15]和JNK促进凋亡[16]从而在自身免疫性疾病中发挥作用。在氨基酸充足的情况下，MAP4K3在细胞质中直接和TFEB互作，磷酸化TFEB丝氨酸3(S3)位点，TFEB S3位点的磷酸化使Rag GTP酶通过其与mTORC1的五聚体复合物调控子之间的相互作用将细胞质中的TFEB-MAP4K3复合物招募到溶酶体表面，然后在溶酶体表面mTORC1和TFEB相互作用并且磷酸化TFEB的S211位点，S211位点的磷酸化使TFEB从溶酶体表面离开进入细胞质，在细胞质中S211位点磷酸化的TFEB和细胞质14-3-3蛋白结合在一起，从而实现TFEB以非活性的形式定位在细胞质；而当细胞缺乏氨基酸时，MAP4K3定位在溶酶体上而不能磷酸化TFEB的S3位点，未发生磷酸化的TFEB进入细胞核，从而激活下游基因的表达。TFEB S3位点的磷酸化发生在mTORC1介导的S211位点的磷酸化之前，并且S3位点的磷酸化对于S211位点的磷酸化是必需的。
本文编号：3124291
【文章来源】：生命的化学. 2020,40(12)CSCD
【文章页数】：9 页
【部分图文】：
TFEB的磷酸化调控机制
近年来，TFEB因其结合CLEAR网络而调节自噬得到广泛的关注。TFEB在线粒体生物合成、能量代谢、免疫应答等方面也具有重要的作用，可以说TFEB是细胞清除和能量代谢的总调节剂。TFEB作为影响自噬和能量代谢的重要转录因子，在疾病治疗方面同样具有重要价值，如在溶酶体贮积症模型中有明显的TFEB水平的升高，而在神经退行性疾病中有很多蛋白质的聚集和明显的自噬损伤，而激活TFEB有明显的治疗效果[7]。研究表明，TFEB和非酒精性脂肪肝也存在一定关系[45]。所以，TFEB作为溶酶体和自噬相关蛋白的转录因子，明确其在疾病中的具体作用机制将是后续的研究重点。同时发现不同疾病中的TFEB特异性调节因子及其活性的改变可能为治疗疾病提供了新的靶点。而TFEB除了参与调控自噬相关通路之外，在免疫反应[6]、骨吸收及血管生成中[46]也发挥一定的作用，所以揭示TFEB在其他通路中是否发挥功能至关重要。同时，TFEB活性调控的研究主要集中在TFEB的磷酸化修饰，而其他转录后修饰如乙酰化修饰是否会影响以及如何影响TFEB的亚细胞定位和活性状态仍需得到关注。另外关于TFEB上游调控的研究主要集中在细胞质内，而对细胞核内是否存在影响TFEB活性因素的研究还很少。
TFEB的活性主要受磷酸化修饰的影响，目前对控制TFEB磷酸化的研究中，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1(mammalian target of rapamycin complex 1,mTORC1)起到主要的调控作用。mTORC1是一种进化上高度保守的丝/苏氨酸激酶复合物，调控多个细胞过程，包括细胞生长、增殖、细胞周期和自噬等，同时mTORC1也受到生长因子、葡萄糖和氨基酸等的调控。在正常的环境下，mTORC1磷酸化TFEB并使其定位在细胞质，而当细胞缺乏氨基酸时，mTORC1不能磷酸化TFEB从而TFEB转位到细胞核，激活下游自噬及溶酶体合成等相关基因的表达[11]。mTORC1对TFEB的磷酸化过程发生在溶酶体膜上，并且和Rag GTP酶有密切关系。在正常营养环境下，Rag蛋白以异二聚的形式(与GTP相连的RagA或RagB以及与GDP相连的RagC或RagD)存在并且受到五聚体复合物调控子的调控而定位在溶酶体膜上，此时Rag蛋白处于活性状态并且将TFEB和mTORC1招募到溶酶体膜上，在溶酶体膜上mTORC1磷酸化TFEB；而当细胞缺乏氨基酸时，Rag蛋白失活(与GDP相连的RagA或RagB以及与GTP相连的RagC或RagD),mTORC1不能被招募到溶酶体膜上并且处于失活状态，此时，TFEB不能发生磷酸化，非磷酸化状态的TFEB进入细胞核激活下游自噬及溶酶体相关基因的表达。mTORC1可能直接或间接影响TFEB多个位点的磷酸化，目前研究较为清楚的是丝氨酸211(S211)、丝氨酸122(S122)和丝氨酸142(S142)三个位点的磷酸化，mTORC1磷酸化TFEB S211位点，促使TFEB的核定位序列(nuclear localization sequence,NLS)被遮蔽并与细胞质14-3-3蛋白结合，使其滞留在细胞质而入核受阻，而mTORC1磷酸化S122和S142位点来调节TFEB亚细胞定位的机制还不是很清楚，但是S122位点的磷酸化和S211位点的磷酸化并不相同，S122位点的磷酸化并不涉及细胞质14-3-3蛋白的结合[12]。除了mTORC1之外，TFEB还受到其他的激酶或因子的调控。丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)是一类参与从细胞膜向细胞核信号转导的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，包括细胞外调节蛋白激酶(extracellular signal regulated kinases,ERK)、C-jun氨基末端激酶(jun amino terminal kinases,JNKs)和p38/SAPKs，在细胞生长、增殖和分化中发挥作用。在对营养和生长因子调控TFEB活性的研究中发现，ERK2受胞外营养因子影响，介导TFEB S142位点的磷酸化，影响TFEB的亚细胞定位，从而对溶酶体功能和自噬产生调控作用[13]。除此之外，MAP4K3也会受到氨基酸影响而磷酸化TFEB，从而对自噬进行调控[14]。MAP4K3是MAPK Ste20亚家族成员，通过激活蛋白激酶C-θ(protein kinase C-θ,PKC-θ)[15]和JNK促进凋亡[16]从而在自身免疫性疾病中发挥作用。在氨基酸充足的情况下，MAP4K3在细胞质中直接和TFEB互作，磷酸化TFEB丝氨酸3(S3)位点，TFEB S3位点的磷酸化使Rag GTP酶通过其与mTORC1的五聚体复合物调控子之间的相互作用将细胞质中的TFEB-MAP4K3复合物招募到溶酶体表面，然后在溶酶体表面mTORC1和TFEB相互作用并且磷酸化TFEB的S211位点，S211位点的磷酸化使TFEB从溶酶体表面离开进入细胞质，在细胞质中S211位点磷酸化的TFEB和细胞质14-3-3蛋白结合在一起，从而实现TFEB以非活性的形式定位在细胞质；而当细胞缺乏氨基酸时，MAP4K3定位在溶酶体上而不能磷酸化TFEB的S3位点，未发生磷酸化的TFEB进入细胞核，从而激活下游基因的表达。TFEB S3位点的磷酸化发生在mTORC1介导的S211位点的磷酸化之前，并且S3位点的磷酸化对于S211位点的磷酸化是必需的。
本文编号：3124291
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