TP53INP2调控细胞自噬的机制研究

发布时间：2021-06-17 20:18

　　自噬（autophagy）是真核细胞特有,进化上高度保守的依赖于溶酶体（lysosome）功能的一条重要降解途径。真核细胞通过自噬,将细胞内错误折叠的蛋白质聚集体和受损的细胞器等细胞组分运送至溶酶体降解,维持细胞内环境的稳定。自噬的发生过程中,先在内质网附近生成独立的隔离膜（isolation membrane）,隔离膜不断延伸和长大,同时包裹细胞内待降解的底物,闭合成为双层膜结构的自噬体（autophagosome）,最后自噬体和溶酶体融合使自噬底物在溶酶体中降解。微管相关蛋白1轻链3（MAP1LC3/LC3）家族在自噬体的形成中发挥至关重要的作用。最近,我们研究组的研究表明,只有从细胞核内移位至细胞质中的LC3才具有参与自噬体形成的能力。饥饿诱导自噬发生时,细胞核内脱乙酰化的LC3与肿瘤蛋白 p53 诱导核蛋白 2（tumor protein p53-inducible nuclear protein 2,TP53INP2）结合,在TP53INP2的帮助下,LC3从细胞核移位至细胞质完成脂质化修饰,参与自噬体的生成。有趣的是,TP53INP2移位至细胞质后,大量定位于自噬体,强烈提... 

【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：113 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

图１自唾发生过程概述【摘自（ＬｅｖｉｎｅａｎｄＫｒｏｅｍｅｒ，?２０１９）】??

２ＴＰ５３１ＮＰ２／ＤＯＲ携带ＬＣ３出核参与自噬发生【摘自（Ｈｕａｎｇｅｔａｌ，２０１５）】??有意思的是，ＴＰ５３ＩＮＰ２移位至细胞质后，大量定位在自噬体上（Ｈｕａｎｇ?ｅｔａｌ．，），提示胞质中的ＴＰ５３ＩＮＰ２调控自噬的可能性。有研究表明，细胞质中的??ＩＮＰ２能够与自嗤前体定位的跨膜蛋白液泡膜蛋白Ｋｖａｃｕｏｌｅ?ｍｅｍｂｒａｎｅ?ｐｒｏｔｅｉｎ??ＭＰ１）相互作用（Ｎｏｗａｋ?ｅｔ?ａｌ，２００９）；利用ＲＮＡ干扰技术在细胞中敲低??／ｙＶＰ２，能够抑制ＢＥＣＮ１和ＬＣ３的自噬体定位，从而抑制自噬的发生（Ｎｏｗａｋ???２００９）。根据以上结果，他们提出ＴＰ５３ＩＮＰ２作为一个支架蛋白，招募ＢＥＣＮ１??Ｃ３定位于自噬前体，促进自噬前体的长大（Ｎｏｗａｋ?ｅｔａｌ，?２００９）。但是，后续??究发现，无论在哺乳动物细胞中敲除ＦＡ／／３／还是在线虫中敲除ＦＡ／Ｐ／的同源??ｅｐｇ－Ｊ，不但不会抑制反而会增强ＢＥＣＮＩ和ＬＣ３的自嗟前体定位（Ｉｔａｋｕｒａ?ｅｔ?ａｌ．，??－ｐ

２０１５）。目前的研究表明，Ｅ３连接酶ｐａｒｋｉｎ可以特异性地定位到去极化的线粒体??外膜，通过泛素化线粒体膜蛋白如ＶＤＡＣ等，给损伤的线粒体加上泛素标记，诱??导其通过自嗟降解（图３）?（Ｇｅｉｓｌｅｒ?ｅｔ?ａｌ．，２０１０）。ｐａｒｋｉｎ的线粒体定位依赖于线??粒体上的蛋白激酶ＰＩＮＫ１。在健康的线粒体中，ＰＩＮＫ１会被线粒体水解酶ＰＡＲＬ??切割，不能稳定地定位在线粒体上（Ｍｅｉｓｓｎｅｒ?ｅｔａｌ．，?２０１１）；当线粒体受到损伤，??线粒体水解酶ＰＡＲＬ失活导致无法水解ＰＩＮＫ１，ＰＩＮＫ１能稳定地定位在线粒体外??膜上（Ｍｅｉｓｓｎｅｒｅｔａｌ．，２０１１）。ＰＩＮＫ１通过和ｐａｒｋｉｎ直接相互作用，招募ｐａｒｋｉｎ定??位到线粒体表面，在线粒体表面合成泛素链；同时，ＰＩＮＫ１能够通过鱗酸化ｐａｒｋｉｎ??８２??


本文编号：3235853