粘附类G蛋白偶联受体GPR64的功能与信号转导研究

发布时间：2021-07-24 07:31

　　粘附类G蛋白偶联受体（Adhesion GPCRs）是仅在最近才被研究关注较多的一类GPCR结构。由于粘附类G蛋白偶联受体具有复杂的结构,其在生物体内的功能研究较少。此外,大多数粘附类G蛋白偶联受体仍是孤儿受体,没有明确已知的的配体,所以,粘附类G蛋白偶联受体的功能、信号转导研究和配体发现具有重要的意义。目前,据有关文献报道数据统计,全球范围内大约15%的夫妇受到不孕症的困扰,其中男性因素占50%以上,男性不育越来越成为大家关注的问题。粘附类GPR64（又称Adgrg2或HE6）主要在附睾组织表达,对男性生育起着重要的功能,这一重要功能引起了我们对这种受体的极大兴趣,因为它是男性生育能力提高或男性避孕的潜在目标。在小鼠的研究中GPR64可以导致睾丸积水,导致精子在输出小管中积聚,但是具体诱因却不清楚。最近,人类已知的内源性GPR64突变是人类阻塞性无精子症的原因之一,但是其信号转导途径并不清楚。此外,目前GPR64是孤儿受体,没有配体,目前已知的仅有Stachel序列衍生的激动肽,但是其活性并不是太好,不能为其功能研究提供有效的工具。因此,本文主要探究GPR64在生殖系统中的功能、信号... 

【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：202 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

图２五种主要的Ｇ蛋白偶联受体家族??Ａ类家族（Ｆａｍｉｌｙ?Ａ）：配体多为光（ｌｉｇｈｔ）、小分子（ｓｍａｌｌ?ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）、短肽??或蛋白（ｐｅｐｔｉｄｅｓ?ｔｏ?ｐｒｏｔｅｉｎｓ）；?Ｂ类家族（ｆａｍｉｌｙ?Ｂ）：配体为短肽类激素（ｐｅｐｔｉｄｅ??

ｐｒｏｔｅｉｎｓ）；粘附类家族（Ａｄｈｅｓｉｏｎ?ｆａｍｉｌｙ）：大部分配体不清（ｍｏｓｔ?ｌｉｇａｎｄｓ?ｕｎｋｏｗｎ）。??ＧＲＡＦＳ分类系统将哺乳动物ＧＰＣＲ谱系以生物系统发育标准为基础，并且??基于序列相似性进一步分为亚家族（图３）。??ＣＲＭ７?ＧＲＭ８?Ｃｌｕｔｆｔｍ？ｔ？?（１５）??＼?／?ＣＲＭ２?ＦＺＤ７??—！ｔ?ｃ－Ｙ／ｃａＭＢ?—Ｔ—??—ａＰ２Ｖ＾Ｒ〇ＣＣ＾Ｍ＜＼ｊ?／Ｖ，ＲＭ？ＲＰ＜ｆ?／?＼／严??■??ｌ＝Ｓ图３人类Ｇ蛋白偶联受体超家族系统发育树（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｄｂｌ０１．ｒｃｓｂ．ｏｒｇ）??１．３?Ｇ蛋白偶联受体（ＧＰＣＲ）信号转导概述??ＧＰＣＲ?目前己知大家族成员大约?８００?多种（Ｈｕｓｔｅｄ，?Ｔｒａｕｅｌｓｅｎ，?Ｒｕｄｅｎｋｏ，?Ｈｊｏ＆?Ｓｃｈｗａｒｔｚ，?２０１７）。ＧＰＣＲ是关键的真核信号转导守门人，负责大多数对外部信??号的细胞反应（Ｈｕａｎｇ?２００２，?Ｋａｔｒｉｔｃｈ，?Ｃｈｅｒｅｚｏｖ?ｅｔ?ａｌ．?２０１３）。ＧＰＣＲ?位于质膜中，可??以识别许多种细胞外刺激，结合多样的或以其他方式激活这些受体的配体，同时??可将所得的细胞外信号通过膜传递一３０Ａ，可在细胞内引起变化，并进一步偶联??２３??

Ｇ蛋白受体激酶（ＧＲＫ）可以在特定的蛋白质残基上磷酸化受体。这增加了??它对一种叫做Ｐ－抑制蛋白（红色）（ｐ－ａｒｒｅｓｔｉｎ）的蛋白质的亲和力，这种蛋白质??与受体结合。这通过阻止与Ｇ蛋白的结合来减少信号传导（图６）。从长远来看，??ｐ－ａｒｒｅｓｔｉｎ结合可以靶向内吞作用的受体，导致细胞表面受体数量减少（受体下调）??（Ｆｉｎｎ?＆?Ｗｈｉｓｔｌｅｒ，?２００１?）〇??（ＧＲＫ）＾?Ｉ??图６?ＧＲＫ与ｐ－ａｒｒｅｓｔｉｎ介导受体脱敏示意图??自从Ｐ－ａｒｒｅｓｔｉｎ蛋白在２０世纪７０年代和８０年代发现以来，过去的２０年中，??己经认识到当Ｐ－ａｒｒｅｓｔｉｎ蛋白与受体相互作用时，它还具有支架蛋白的功能，??（３－ａｒｒｅｓｔｉｎ蛋白将其他蛋白质结合在一起以激活举独的信号传导途径（Ｂｒａｄｙ?＆??２７??


本文编号：3300221