β3整合素胞质尾/Talin F3结构域的机械稳定性及力调控机制的分子动力学研究
发布时间：2021-11-21 03:46
作为血小板质膜上重要的力敏感蛋白,β3整合素双向传递跨膜信号,在血小板止血功能的发挥中扮演着重要的角色。通常在双向信号通路中,Talin与β3整合素结合,并桥接Actin以力-化学耦连的调控机制传导胞内细胞骨架收缩拉力和胞外血流剪应力,促进整合素活化并介导血小板铺展和聚集。因此,整合素与Talin的连接复合物作为连接胞外配体和胞内细胞骨架的桥梁必须有良好的机械稳定性,才能承受胞内外机械力并传导力学信号,介导血小板的聚集和铺展。整合素尾部与Talin结合的结构简单、亲和性低,其如何能够承受并传递来自胞内外所有作用力仍然是一个谜。以往的研究主要集中在Talin ROD结构域力依赖性的随机展开和重新折叠使得Talin作为一个有效的力缓冲器。但整合素与Talin的连接部分即整合素胞质尾部与Talin头部F3结构域复合体的力学稳定性尚不清楚。由于传统的生物实验方法不能反映出蛋白分子在原子层面的动态构象变化和结构基础,这里我们采用分子动力学模拟（Molecular dynamics,MD）方法研究β3整合素胞质远膜端与Talin头部F3结构域复合物（β3/F3）在不同机械微环境下的构象变化和机械稳...
【文章来源】：华南理工大学广东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：79 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
a)血小板在受损血管壁上形成止血斑块
华南理工大学硕士学位论文2TXA2，凝血酶等释放，并且协同CPVI与胶原作用介导β3整合素的活化（图1-2a）[9]。另外释放在血液中的凝血酶和ADP等可溶性受体激动剂又可以通过GPCR信号通路“由内而外（Inside-out）”活化β3整合素，诱导血小板表面的整合素从低到高亲和状态的转变，从而增强血小板整合素与其配体的结合能力，促成血小板的稳定粘附（图1-2b）。同时，整合素与其配体的结合触发“由外向内（Outside-in）”的信号通路，导致血小板铺展、蔓延，颗粒物分泌，募集外周血中未激活的血小板及介导血小板之间的聚集等，最终“由内而外”与“由外而内”的信号通路交联作用共同调节血小板的凝止血功能[5]。从图1-2可以发现，无论是由vWF所介导的整合素活化，还是由可溶性激动剂所介导的整合素活化，其活化整合素的最后一步都是将活化信号传导至胞内适配蛋白Talin，由Talin结合整合素最终导致整合素的活化[9]。因此，Talin与β3整合素的相互作用在血小板激活及发挥其凝血功能中至关重要。图1-2a)粘附配体与血小板受体介导αIIbβ3整合素激活的信号通路[9]。b)多种凝血酶受体协同活化αIIbβ3整合素的信号通路[9]。Fig.1-2a)ThesignalingpathwaysofthemajorplateletreceptorsforadhesiveligandsleadingtointegrinαIIbβ3activation.b)SynergyamongmultiplethrombinreceptorsignalingpathwaysleadingtointegrinαIIbβ3activation.1.1.1血小板上β3整合素的结构与功能整合素（Integrin）家族是黏附分子中的一个大家族，能与其他细胞黏附分子相互作
藕磐?匪?虼?菘缒ば藕牛?鹘谥钊缁?迳?ぁ⑸丝谛薷醇?血栓形成等多种生理功能[10]。整合素是由α和β两个亚基以非共价的方式组合而成的异源二聚体。每个亚基主要由一个大型的胞外区、跨膜区和非结构化的的胞内区组成[11]。α和β亚基共同构成的胞外区域是整合素分子主要配体（FA,FilaminA;ICAM-1,intercellularcelladhesionmolecule-1）的结合部位，而胞内结构域则为胞内适配体（如Talin、Kindlin）、信号蛋白和细胞骨架相关蛋白提供结合位点[12]。整合素的α亚基共有18种亚型，约由1,000个氨基酸残基组成，包括如图1-3a所示的7个结构域。整合素的8种β亚基分别是β1、β2、β3、β4、β5、β6、β7和β8，大约由700个氨基酸残基组成，包括胞外8个结构域、跨膜域和胞内域等，共10个结构域（图1-3a）。不同亚型的α亚基和β亚基以限制性的方式结合，可以形成至少24种不同的整合素，其表现出明显不同的配体结合属性（图1-3b），广泛影响各种细胞生理功能[13,14]。图1-3a)整合素结构示意图[15]。b)整合素家族示意图[14]。Fig.1-3a)Thestructureoftheintegrin.b)Representationoftheintegrinfamily.其中存在于人类血小板中的整合素主要包括两个亚型：β1、β3，其与不同α亚基结合形成共5种不同的整合素。血小板上共发现三个β1整合蛋白，即α2β1、α5β1、α6β1，这些整合素促进血小板在细胞外基质蛋白如胶原蛋白、纤连蛋白等上的粘附[16,17]。另外，存在于血小板上的两个β3整合蛋白分别是αvβ3和αIIbβ3[17]。然而，每个血小板上αvβ3整合素只有几百个拷贝数，其在血小板上的功能仍然知之甚少[18]。相比之
【参考文献】：
期刊论文
[1]《中国心血管病报告2018》概要[J]. 胡盛寿,高润霖,刘力生,朱曼璐,王文,王拥军,吴兆苏,李惠君,顾东风,杨跃进,郑哲,陈伟伟. 中国循环杂志. 2019(03)
本文编号：3508707
【文章来源】：华南理工大学广东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：79 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
a)血小板在受损血管壁上形成止血斑块
华南理工大学硕士学位论文2TXA2，凝血酶等释放，并且协同CPVI与胶原作用介导β3整合素的活化（图1-2a）[9]。另外释放在血液中的凝血酶和ADP等可溶性受体激动剂又可以通过GPCR信号通路“由内而外（Inside-out）”活化β3整合素，诱导血小板表面的整合素从低到高亲和状态的转变，从而增强血小板整合素与其配体的结合能力，促成血小板的稳定粘附（图1-2b）。同时，整合素与其配体的结合触发“由外向内（Outside-in）”的信号通路，导致血小板铺展、蔓延，颗粒物分泌，募集外周血中未激活的血小板及介导血小板之间的聚集等，最终“由内而外”与“由外而内”的信号通路交联作用共同调节血小板的凝止血功能[5]。从图1-2可以发现，无论是由vWF所介导的整合素活化，还是由可溶性激动剂所介导的整合素活化，其活化整合素的最后一步都是将活化信号传导至胞内适配蛋白Talin，由Talin结合整合素最终导致整合素的活化[9]。因此，Talin与β3整合素的相互作用在血小板激活及发挥其凝血功能中至关重要。图1-2a)粘附配体与血小板受体介导αIIbβ3整合素激活的信号通路[9]。b)多种凝血酶受体协同活化αIIbβ3整合素的信号通路[9]。Fig.1-2a)ThesignalingpathwaysofthemajorplateletreceptorsforadhesiveligandsleadingtointegrinαIIbβ3activation.b)SynergyamongmultiplethrombinreceptorsignalingpathwaysleadingtointegrinαIIbβ3activation.1.1.1血小板上β3整合素的结构与功能整合素（Integrin）家族是黏附分子中的一个大家族，能与其他细胞黏附分子相互作
藕磐?匪?虼?菘缒ば藕牛?鹘谥钊缁?迳?ぁ⑸丝谛薷醇?血栓形成等多种生理功能[10]。整合素是由α和β两个亚基以非共价的方式组合而成的异源二聚体。每个亚基主要由一个大型的胞外区、跨膜区和非结构化的的胞内区组成[11]。α和β亚基共同构成的胞外区域是整合素分子主要配体（FA,FilaminA;ICAM-1,intercellularcelladhesionmolecule-1）的结合部位，而胞内结构域则为胞内适配体（如Talin、Kindlin）、信号蛋白和细胞骨架相关蛋白提供结合位点[12]。整合素的α亚基共有18种亚型，约由1,000个氨基酸残基组成，包括如图1-3a所示的7个结构域。整合素的8种β亚基分别是β1、β2、β3、β4、β5、β6、β7和β8，大约由700个氨基酸残基组成，包括胞外8个结构域、跨膜域和胞内域等，共10个结构域（图1-3a）。不同亚型的α亚基和β亚基以限制性的方式结合，可以形成至少24种不同的整合素，其表现出明显不同的配体结合属性（图1-3b），广泛影响各种细胞生理功能[13,14]。图1-3a)整合素结构示意图[15]。b)整合素家族示意图[14]。Fig.1-3a)Thestructureoftheintegrin.b)Representationoftheintegrinfamily.其中存在于人类血小板中的整合素主要包括两个亚型：β1、β3，其与不同α亚基结合形成共5种不同的整合素。血小板上共发现三个β1整合蛋白，即α2β1、α5β1、α6β1，这些整合素促进血小板在细胞外基质蛋白如胶原蛋白、纤连蛋白等上的粘附[16,17]。另外，存在于血小板上的两个β3整合蛋白分别是αvβ3和αIIbβ3[17]。然而，每个血小板上αvβ3整合素只有几百个拷贝数，其在血小板上的功能仍然知之甚少[18]。相比之
【参考文献】：
期刊论文
[1]《中国心血管病报告2018》概要[J]. 胡盛寿,高润霖,刘力生,朱曼璐,王文,王拥军,吴兆苏,李惠君,顾东风,杨跃进,郑哲,陈伟伟. 中国循环杂志. 2019(03)
本文编号：3508707
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