卡巴他赛冻干脂质体的制备及药代动力学研究

发布时间：2017-12-08 11:03

  本文关键词：卡巴他赛冻干脂质体的制备及药代动力学研究

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【摘要】：前列腺癌是由于前列腺的腺泡细胞不规则的生长而造成的上皮性恶性肿瘤,在男性中的发病率较高。前期多采用去雄激素方式治疗,但此种治疗方式易在12-18个月出现耐药现象,之后大都会转变成去势抵抗性前列腺癌(CRPC),此时去雄激素治疗的方式已疗效甚微。卡巴他赛(英文名为Cabazitaxel)是经FDA批准上市的用于治疗前列腺癌的二线药物(商品名为Jevtana),它对CRPC有较明显的治疗作用。作为紫杉醇的衍生物,它主要通过抑制肿瘤细胞的分裂来发挥药效。但是处方中含有的增溶剂吐温-80可能会使部分患者发生严重的溶血过敏反应;此外,它还会引起包括中性粒细胞、白细胞和血小板减少等不良反应。脂质体特殊的磷脂双分子层结构决定了它在肿瘤部位的靶向性和低毒性,可以降低普通注射液的毒副作用。另外,卡巴他赛被脂质体包裹后,延长了其在体内的滞留,使得其在血液中的清除较慢且能保持较高的血药浓度,提高了药效。本论文建立了一种高效液相色谱法(HPLC)来测定卡巴他赛的含量,并选用葡聚糖凝胶柱层析法测定所制备脂质体的包封率。结果表明,建立的液相色谱方法和凝胶柱层析法可以准确地测定出卡巴他赛脂质体含量与其包封率。本文选用氢化大豆磷脂(HSPC)、胆固醇(CH)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)为辅料,并用薄膜分散法制备卡巴他赛脂质体。对成膜温度、水化的温度与时间、均质的压力与次数等工艺条件进行单因素考察,从而筛选出最佳工艺。以药物和HSPC的比例,HSPC和胆固醇的比例,HSPC和DSPG的比例为因素,测量粒径与包封率,筛选并优化处方。本研究拟选用冷冻干燥的方法来提高卡巴他赛脂质体的物理化学稳定性,筛选冻干保护剂的种类、比例和加入方式;并考察预冻温度与时间、升温快慢等冻干工艺对脂质体制备产生的影响。结果显示,冻干保护剂加入方式为内加,在-35℃温度下快速预冻5 h;总干燥时间为60 h;冻干保护剂选择15%蔗糖,以内加的方式加入到脂质体中。制得的卡巴他赛冻干脂质体样品外观平整光滑、无皱缩塌陷、粉末较细腻、冻干前后体积未发生变化;且复溶迅速,粒径增加在合理的范围内,冻干前和冻干后的脂质体包封率未发生显著的变化。文章采用透射电镜来观察卡巴他赛脂质体的形态、动态光散射的方法测定其粒径分布及其Zeta电位、葡聚糖凝胶柱层析法测定脂质体的包封率;采用透析法测定体外的释放行为、并测定其在大鼠体内的药动学行为。另外考察其初步稳定性。结果显示,所制得的样品外观和形态较佳、平均粒径为(108.4±0.7)nm(n=3)、Zeta电位为(-57.7±1.21)mV(n=3),脂质体荷负电;包封率为(86.7±1.5)%(n=3);卡巴他赛脂质体在0.05%Tween-80中48 h累积释放率为74%,释放速率比注射液(20 h累积释放率为80%)缓慢。卡巴他赛注射液及其脂质体在大鼠体内的AUC0→∞为(696.89±0.16)和(4 210.07±0.19)ng·ml-1·h,t1/2/h为(5.85±0.32)和(7.28±0.40)h,将脂质体样品存放在避光条件下,在2 8℃的冰箱中,放置6个月,基本无变化。
【学位授予单位】：江苏大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R943;R96

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本文编号：1266121