基因多态性与甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎疗效关系的系统评价和Meta分析及其在类风湿关节炎中医证型分布的研究

发布时间：2018-04-13 02:00

本文选题：类风湿关节炎 + 甲氨蝶呤　；参考：《北京中医药大学》2017年硕士论文

【摘要】：研究背景:类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是最常见的自身免疫性疾病之一,主要以慢性进行性关节破坏为主要特征,发病迁延,致残率高。国外研究显示,RA的患病率约为0.5-1%,而我国最新的一项研究显示我国RA的患病率约为0.34%。控制RA的病情进展,减少致残率是治疗RA的主要目标。甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)作为一种免疫抑制剂广泛用于自身免疫性疾病的治疗中,是目前治疗RA的一线用药和"基石"药,但临床上治疗RA的有效率为60%左右,并且30%左右的患者服用MTX后出现不良反应,患者服药后的反应个体差异较大。随着药物基因组学的发展,人们了解到个体基因遗传差异是药物疗效和不良反应的重要原因,药物代谢酶、转运蛋白以及其它药物作用靶点的基因多态性均可导致药物反应的个体差异。近十年来,有大量的关于MTX相关的药物代谢酶、转运体等的基因多态性与MTX治疗RA有效性关系的研究,但这些研究的结果存在一定的差异性,基因多态性与MTX治疗RA有效之间的关系仍存在一定的争议。类风湿关节炎属中医"痹症"范畴,RA的中医治疗中,辨证是基础。不同的证型的患者有不一样的临床表现,因此,治疗也不尽相同。中医的辨证论治与现代医学中的个体化治疗有一定的相似性。第一部分:研究目的:探讨基因多态性与MTX治疗类风湿关节炎疗效性之间的关系。研究方法:根据制定的检索策略对PubMed和Embase数据库进行了检索,通检索时间为建库时间到2016年2月,同时运用文献追溯的方法,手工检索主题相关综述的参考文献,确保检索的全面性。严格按照纳入与排除标准纳入符合的文献资料,资料的获取由两名研究员独立完成。采用STATA 13.0软件进行数据分析,通过合并统计量、异质性检验、绘制森林图和漏斗图和亚组分析等方法。研究结果:1.两个数据库共检索到文献696篇,初筛后80篇进行全文筛选,最终纳入分析的研究30篇,涉及34个基因,125个SNP。包括MTX代谢产物,相关的代谢酶和转运体。对7个基因,9个SNP进行了 meta分析,其中MTHFR 677CT(rs1801133)共纳入十篇文献进行了 meta分析,有效组总人数579,无效组总人数是677人,包括6篇欧洲国家的研究(423例有效和438例无效)和3篇南亚国家的研究(94例有效和208例无效);MTHFR 1298AC(rs1801131)纳入8篇文献进行了 meta分析,有效组425人,无效组527人,包括4篇欧洲国家研究(425例有效和527例无效)、2篇东亚国家的研究(79例有效和48例无效)以及2篇南亚国家的研究(76例有效和119例无效);ATIC 347CG(rs2372536)纳入5篇文献进行了 meta分析,其中有效组458人,无效组398人,包括2篇欧洲国家研究(132例有效和134例无效)、1篇东亚国家的研究(72例有效和33例无效)以及2篇南亚国家的研究(254例有效和231例无效);TYMS 28 bp VNTR(rs34743033)纳入3篇研究进行了 meta分析,其中有效组335人,无效组264人;MTRR 66AG(rs1801394)纳入2篇研究多态性进行了 meta分析,其中有效组126人,无效组198人;RFC-180GA(rs1051266)纳入4篇研究进行了 meta分析,其中有效组298人,无效组423人;SLC19A1 GA(rs7499)纳入2篇研究进行了 meta分析,其中有效组246人,无效组224人;SLC19AlAG(rs2838956)纳入2篇研究进行了 meta分析,其中有效组246人,无效组225人;ABCB1 3435CT(rs1045642)纳入2篇研究进行了 meta分析,其中有效组177人,无效组161人。2.Meta分析结果:2.1 MTHFR 1298AC(rs1801131)的基因频率(AA,AC 和 CC)与 MTX 的有效性之间的差异没有统计学意义,等位基因模型(OR= 1.004,95%CI:0.749-1.346,Z = 0.03,P = 0.979);显性模型(OR = 0.908,95%CI:0.596-1.382,Z = 0.45,P= 0.652);隐性模型(OR = 0.861,95%CI = 0.494-1.503,Z = 0.53,P=0.599);共显性模型(OR= 1.205,95%CI = 0.772-1.882,Z = 0.82,P=0.412);纯合子模型(OR = 0.987,95%CI =0.626-1.554,Z = 0.06,P=0.954);但在南亚人口亚组中,MTHFR 1298AC(rs1801131)的基因频率与MTX治疗RA的有效性之间在隐性模型(OR = 0.454,95%CI:0.228-0.906,Z = 2.24,P= 0.025)和共显性模型中(OR = 2.319,95%CI:1.317-4.086,Z = 2.91,P=0.004)的差异具有统计学意义;2.2 ATIC 347CG(rs2372536)的基因频率(CC,CG和GG)与MTX的有效性在显性基因模型(OR = 1.612,95%CI:1.168-2.224,Z = 2.91,P=0.004)和共显性模型(OR = 0.634,95%CI:0.468-0.858,Z = 2.95,P= 0.003)中的差异均具有统计学意义;但是等位基因模型(OR = 1.263,95%CI:0.958-1.666,Z = 1.65,P = 0.098)、共显性模型(OR= 1.068,95%CI:0.699-1.630,Z = 0.30,P = 0.762)和纯合子模型(OR= 1.229,95%CI:0.749-2.015,Z = 0.82,P=0.415)之间的差异没有统计学意义,南亚人口亚组分析中,ATIC 347CG(rs2372536)的基因频率(CC,CG和GG)与MTX的有效性在等位基因模型(OR= 1.736,95%C1 1.176-2.564,Z = 2.77,P=0.006),显性模型(OR =2.346,95%CI 1.407-3.910,Z = 3.27,P= 0.001)和共显性模型(OR = 0.458,95%CI 0.274-0.764,Z = 2.99,P= 0.003)中存在的差异具有统计学意义;2.3 RFC-1 80GA(rs1051266)基因频率(GG,GA 和 AA)和 MTX 治疗 RA 有效性之间在等位基因模型(OR = 0.716,95%CI 0.545-0.941,Z =2.39,P = 0.017),显性模型(OR = 0.645,95%CI:0.449-0.926,Z = 2.38,P= 0.017),隐性模型(OR = 1.653,95%CI = 1.115-2.451,Z = 2.5,P=0.012)和纯合子模型(OR = 0.488,95%CI =0.302-0.789,Z = 2.93,P = 0.003)中的差异均有统计学意义;但在共显性模型(OR =1.018,95%CI = 0.743-1.396,Z = 0.11,P = 0.91)之间的差异没有统计学意义,欧洲人口中,RFC-1 80GA(rs1051266)基因频率(GG,GA和AA)和MTX治疗RA有效组之间在等位基因模型(OR = 0.561,95%CI 0.356-0.884,Z = 2.49,P=0.013),隐性模型(OR = 2.343,95%CI1.169-4.694,Z = 2.40,P= 0.016)和纯合子模型(OR = 0.301,95%CI0.114-0.796,Z = 2.42,P = 0.016)之间的差异具有统计学意义;并且在南亚人口亚组中的等位基因模型(OR =0.705,95%CI 0.523-0.951,Z = 2.29,P= 0.022),显性模型(OR =0.642,95%CI 0.415-0.993,Z = 1.99,P=0.046)和纯合子模型中(OR=0.473,95%CI 0.252-0.887,Z = 2.33,P = 0.020)存在统计学差异;2.4 SLC19A1 GA(rs7499)基因频率(GG,GA和AA)和MTX治疗RA有效性之间在等位基因模型(OR =1.536,95%CI 1.176-2.005,Z = 3.15,P=0.002),显性模型(OR= 1.681,95%CI:1.146-2.467,Z = 2.66,P= 0.008),隐性模型(OR = 0.528,95%CI = 0.316-0.884,Z = 2.43,P = 0.015),和纯合子模型(OR = 2.397,95%CI =1.359-4.229,Z = 3.02,P = 0.003)之间的差异具有统计学意义,但是在共显性模型(OR= 0.861,95%CI = 0.596-1.242,Z = 0.80,P= 0.423)中的差异不具有统计学意义;2.5 SLC19A1 AG(rs2838956)基因频率(AA,AG 和 GG)和 MTX 治疗 RA 有效性之间在等位基因模型(OR =1.366,95%CI 1.051-1.776,Z = 2.33,P = 0.020),隐性模型(OR = 0.592,95%CI = 0.361-0.969,Z = 2.08,P=0.037)和纯合子模型(OR =1.973,95%CI= 1.131-3.443,Z = 2.39,P= 0.017)中有明显的统计学差异;但在共显性模型(OR = 0.98,95%CI = 0.635-1.512,Z = 0.09,P= 0.927)中的差异不具有统计学意义;2.6 MTHFR 677CT(rs1801133)、TYMS 28 bp VNTR(rs34743033)和 MTRR 66AG(rs1801394)以及ABCB1 3435CT(rs1045642)的基因型频率与MTX治疗RA有效性之间的差异不具有统计学意义。结论:MTHFR1298AC(rs1801131),ATIC 347CG(rs2372536),RFC-1 80GA(rs1051266),SLC19A1 AG(rs2838956)和 SLC19A1 GA(rs7499)基因多态性与 MTX治疗 RA 的疗效性相关,MTHFR 677CT(rs1801133)、TYMS 28 bp VNTR(rs34743033)和MTRR66AG(rs1801394)以及 ABCB1 3435CT(rs1045642)基因多态性与MTX治疗RA的疗效性无关,但仍需大样本量的研究和严格设计的研究来进一步验证。第二部分:研究目的:探讨类风湿关节炎患者的MTHFR基因677CT和1298AC单核苷酸多态性(SNP)在中医证型的分布情况。研究方法:收集88例服用甲氨蝶呤的RA患者,通过中医辨证分型分为寒证组和热证组,采用聚合酶链反应(PCR)和sanger直接测序法检测88位患者的MTHFR 677CT和MTHFR 1298AC的基因型,统计分析各组的基因型分布情况。研究结果:寒证组为43人,热证组为45人,两组的性别、年龄、病程等均无差异。MTHFR 677CT的CC、CT和TT基因型频率在寒证组和热证组中分别为23.3%、51.2%、25.5%和24.4%、60.0%、15.6%,对基因型和证型进行交叉检验未见明显差异(P0.5);MTHFR 1298AC的AA、AC和CC基因型频率在寒证组和热证组中分别为69.8%、30.2%、0和68.9%、31.2%、0,其基因型频率与证型分布也无明显差异(P0.5);两组中MTHFR 677CT的等位基因频率分别为:48.8%、51.2%和54.4%、45.6%,无显著性差异(P0.5);两组中MTHFR 1298AC的等位基因频率分别为84.9%、15.1%和84.4%、15.6%,无显著性差异(P0.5)。结论:类风湿关节炎患者中,中医辨证为寒证和热证的患者的MTHFR 677CT和1298AC基因型的分布在寒热证型间无差异,可能跟样本量小有关。
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【学位授予单位】：北京中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R593.22

【参考文献】