研究背景基于大样本研究清开灵注射液不良反应发生率甚少,且不良事件/反应特征经个案报道、文献评价、HIS数据仓库、药品不良反应自愿报告系统(spontaneous report system,SRS)等基本与《中华人民共和国药典》关于清开灵注射液不良事件/反应相符;影响清开灵注射液不良反应发生的危险因素,除目前已确认的合并用药种类外,经过文献评价、HIS数据仓库分析,认为还与患者患有肝硬化或伴有电解质紊乱、泌尿系感染、神经肌肉系统等疾病,患者过敏史,超适应症(急性扁桃体炎、高血压等),溶媒情况(说明书中未提及允许与葡萄糖氯化钠溶液混合使用),合并使用(腺肽、硝苯地平、胰岛素、维生素C等)等因素有关。药品上市后安全性评价能够科学严谨、充分地认识药品安全性,其最重要的内容是药品不良反应评价,主要是通过被动和主动两种监测模式评价药品安全性。通过文献汇总,用于药品不良反应评价的数据挖掘方法主要有:比值失衡测量法、卡方检验、条件Logistic回归等方法。Logistic回归应用于单药不良反应信号检测,具有较好的效果,它是通过控制混杂因素,从而来估计影响因素的相对危险度,对目标不良反应建立回归模型,以其他作为对照,但同时会忽略各个报告表的严重程度等级;随机森林方法具有对数据集大小基本没有限制、内嵌缺失填补方法的优势,同时不存在过拟合及共线性等问题,通过得出变量的重要性评分,从而客观地评价影响不良反应发生的风险因素,其最重要的、最具有实用价值的结果是可以分析各因素-不良反应症状的变量重要性评分情况,并结合原始病例资料,探索各个因素对引发具体不良反应症状之间的关联程度。为了充分了解真实世界下清开灵注射液发生不良反应的发生率、特征及影响因素,本研究采用多中心、非对照的药物源性(drug-oriented)前瞻性医院集中监测研究进行探索。研究目的(1)主要研究目的:探讨清开灵注射液上市后大规模人群使用时的安全性,识别并判断药品不良事件及药品不良反应的发生率、性质、特点和发生的危险因素。(2)次要研究目的:探讨影响中药注射剂药品不良反应发生因素的挖掘方法,为我国中药注射剂上市后临床不良反应监测工作提供技术参考。研究方法(1)研究设计:采用多中心、非对照的药物源性(drug-oriented)前瞻性医院集中监测。(2)监测对象:根据清开灵注射液不良反应医院集中监测方案,方案设计单位为中国中医科学院中医临床基础医学研究所,监测2013年1月至2016年3月期间,就诊于深圳仁爱医院、清河县中医院、原阳县人民医院等48家医疗机构使用清开灵注射液的30842例患者。(3)监测方法:无挑选地纳入本制剂使用患者;按照中成药医院集中监测规范制定统一的监测方案、监查规范、成立研究组、督查组,深入临床观察、随访患者的用药反应,由临床医师/护师/药师根据病历和实际观察填写观察表。(4)数据处理:总协调员核实所有观察表,原始资料由中国中医科学院中医临床基础医学研究所保管。参照国际通用的《疾病和有关健康问题的国际统计分类》(ICD-10)的西医诊断标准,对诊断名称进行了规范命名的标准化处理;参照《中医内科学》对中医诊断、证型进行标准化处理;参照Meddra字典对病例中的ADR名称进行标准化的处理。(5)质量控制:质量控制主要从以下7个方面实施:监测中心、监测人员、监测进度、原始文件、电子数据、档案管理、质量管理。其中,原始文件和电子数据是质量控制的重要内容。(6)统计分析:数据处理及统计工作由中国中医科学院中医临床基础医学研究所未参与方案设计的专业人员完成。清开灵注射液发生不良反应特点分析:采用R统计分析软件3.5.0版本编程计算。对于计数资料,采用描述方法分析频数及百分比;对于计量资料,采用分段描述频数和百分比的方式。运用巢式病例对照研究探索清开灵注射液不良反应发生的影响因素:①采用巢式病例-对照研究,按照1:3配对方式,形成ADR组和对照组。统计学检验均采用双侧检验(two-side test),以P≤0.2初步筛选可疑风险因素,采用95%的可信区间。②基于描述性初步分析结果,纳入单因素分析并将显著因素(P≤0.2)纳入多因素条件Logistic回归中进行分析。当P≤0.05,估计系数为正值时,则认为该因素为不良反应发生的风险因素;当P≤0.05,估计系数为负值时,则认为该因素为不良反应发生的非风险因素。③采用R软件包RandomForest,将ADR组和对照组共368病例以7:3交叉训练分成256例训练集建立随机森林模型,112例测试集用来检验预测效果。基于描述性初步分析结果,纳入66个变量构建随机森林模型的影响因素,根据MeanDecreaseGini指标分析各个因素总的重要性评分及各因素-不良反应症状的变量重要性评分探索影响不良反应发生的危险因素。研究结果(1)监测清开灵注射液患者一般情况:采用多中心、非对照的药物源性(drug-oriented)前瞻性医院集中监测使用清开灵注射液的30842例患者,男性有16209例(52.55%),女性有14633例(47.45%),分布于各个年龄段,5691例患者为18～30岁;就诊患者中,西医诊断涉及各个疾病系统,主要以呼吸道感染(11624例)、气管炎(5593例)、肺炎(2788例)等感染及侵染类疾病为主,中医诊断主要为邪热闭肺(3863例)、热毒(2289例)、邪热阻络证(1521例)等。(2)清开灵注射液不良反应发生率及特点:30842例使用清开灵注射液患者中,92例发生药品不良反应(ADR),ADR发生率为3‰;涉及皮肤及皮下组织、全身性疾病及给药部位各种反应、胃肠系统、各类神经系统、心脏器官等多种系统,主要表现特征为(频数≥10例):皮疹(42例)、瘙痒(32例)、恶心(16例)、胸闷(15例)、头晕(14例)、呕吐(12例)等。(3)巢式病例对照人群清开灵注射液不良反应描述性分析:对368例使用清开灵注射液巢式病例人群中ADR组和对照组进行描述性分析,统计学显著水平P≤0.2的因素有:既往病史(肺癌、高脂血症、胃炎等)、既往过敏史(P=0.1)、ADR史(P=0.052)、ADR史_皮疹(P=0.004),西医诊断(脑供血不足、肺炎、尿路感染等),中医诊断(肝湿郁热、邪热闭肺、邪热阻络证等),溶媒剂量(P=0.063),间隔用药时间(P=0.036),合并其他药物种类(P=0.114),联合用药(奥拉西坦注射液、盐酸吡格列酮片、碘帕醇注射液、盐酸二氧丙嗪片、二乙酰氨乙酸乙二胺注射液、复方氢氧化铝片等),合并药物系统分类(OTC感冒用药、OTC呼吸系统药物、代谢及内分泌系统药物等),合并药物药理作用(过敏介质阻释药、解热镇痛药、抗高血压药等)。(4)基于条件Logistic回归分析影响清开灵注射液ADR发生的风险因素:基于巢式病例对照人群不良反应描述性分析(统计学显著水平P≤0.2),筛选出的与清开灵注射液ADR发生相关的既往病史肺癌等66个可疑因素,进行条件Logistic回归分析,认为与清开灵注射液ADR发生相关的危险因素为:曾患有肿瘤史、皮疹ADR史、现患有胃炎疾病、中风病;清开灵注射液与中药联合用药发生ADR的风险不明显。(5)基于随机森林模型分析影响清开灵注射液ADR发生的风险因素:采用随机森林模型,以是否发生不良反应为结局,基于描述性初步分析结果,纳入66个变量构建随机森林模型的影响因素,随机构建100棵决策树,且该随机森林模型的精度为78%,预测模型良好。MeanDecreaseGini重要性评分排名前6位的为:曾患有皮疹ADR史、肿瘤疾病,现患有脑供血不足,既往过敏史,与中药合并用药,现患有胃炎疾病。采用随机森林模型,以不良反应名称的首选语编码(皮疹、瘙痒、恶心、胸闷、头晕、呕吐)作为结局变量,清开灵注射液ADR发生的相关因素(曾患有皮疹ADR史、肿瘤疾病,现患有脑供血不足,既往过敏史,与中药合并用药,现患有胃炎疾病)作为解释变量,显示使用清开灵注射液时:既往皮疹ADR史引起瘙痒、皮疹的重要性评分明显高于恶心、胸闷、头晕、呕吐;既往疾病系统史_肿瘤引起恶心、胸闷的重要性评分明显高于皮疹、瘙痒、头晕、呕吐;现患脑供血不足引起胸闷、恶心、头晕的重要性评分明显高于皮疹、瘙痒、呕吐;既往过敏史引起皮疹、瘙痒的重要性评分明显高于恶心、胸闷、头晕、呕吐;与中药合并用药引起皮疹、瘙痒、恶心的重要性评分明显高于胸闷、头晕、呕吐;现患胃炎疾病引起皮疹、瘙痒的重要性评分明显高于恶心、胸闷、头晕、呕吐。结论(1)使用清开灵注射液的30842例患者中,发生药品不良反应(ADR)的有92例,ADR发生率为3‰,属于偶见不良反应;涉及皮肤及皮下组织、全身性疾病及给药部位各种反应、胃肠系统、各类神经系统、心脏器官等多种系统,主要表现特征为:皮疹、瘙痒、恶心、胸闷、头晕、呕吐等。(2)既往肿瘤病史,既往过敏史及皮疹ADR史,胃炎,脑供血不足,中风病是清开灵注射液ADR发生相关的危险因素。(3)使用清开灵注射液时,曾患有肿瘤疾病的患者,容易出现恶心、胸闷的不良表现;曾患有过敏史、皮疹ADR史、现患胃炎疾病的患者,容易出现瘙痒、皮疹的不良表现;现患脑供血不足的患者,容易出现胸闷、恶心、头晕的不良表现。(4)目前临床上应用清开灵注射液相对比较规范,但对于现患有脑供血不足、中风病患者,应密切关注患者使用清开灵注射液后的用药反应(胸闷、恶心、头晕等),若有应立即停止使用;现患有胃炎的患者,建议慎用清开灵注射液。
【学位单位】：中国中医科学院
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2020
【中图分类】：R288
【部分图文】：
???２．?６统计分析??采用Ｒ语言统计分析软件３．?５．０版本编程计算。对于计数资料，采用描述??方法分析频数及百分比；对于计量资料，采用分段描述频数和百分比的方式。??数据处理及统计工作由中国中医科学院中医临床基础医学研究所未参与方??案设计的专业人员完成。??３结果??３．?１清开灵注射液监测病例一般情况??３０８４２例使用清开灵注射液患者中，男性有１６２０９例（５２．?５５％），女性有１４６３３??例（４７．?４５％）；共有３０４３６例记录了患者年龄，４０６例缺失，图１显示患者分布??于各个年龄段，主要集中１８？７０岁之间，其中１８？３０岁人数最多，平均年龄为??４１．?０８岁。西医诊断涉及各个疾病系统，主要以呼吸道感染（１１６２４例）、气管??炎（５５９３例）、肺炎（２７８８例）等感染及侵染类疾病为主，表２显示中医诊断??主要为邪热闭肺（３８６３例）、热毒（２２８９例）、邪热阻络证（１５２１例）等。??例数（例）??６０００?「?５６９１??ｆｒ＝??５０００?－??４〇〇〇?－?Ｉ?３６１９?３９１８?，８８３?３９２０??ｎ?１?１?ｎ??。。２２２６?ＩＩＩ?２８??２０００?＇?［１?１３４８?１３８１?Ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ?｜｜１４２２??５４４?｜ｌｌｌ?ｌ?ｌ?ｌ?ｌ?ｌｌ??。＿?ｉ?ｉ?ｉ?２?ｉ?ｕ???Ｉ?ｉ?圍＿??令、产夕．皮＇夕■必：??年龄Ｋ间（岁）??图１纳入监测的清开灵注射液患者年龄分布图??表２监测清开灵注射液患者中医诊断分布表??中医诊断?例数（％）?中医诊断?例数（％）??邪热闭肺?３８６３?（３２．０１）?中风病?３９?（０．３２）
?清开灵注射液医院集中监测不良反应影响因素研究???发生率??ＡＤＲ涉及系统名称?ＡＤＲ症状名称（例数，％）?例数??（％）??病??合计?１２６?０．４０??■恶心?■胸ｍ??，２２１１１＾?－?＾Ｖ：??．?＂：战??Ｖｌ?４１?■＿?■心慌??６?ｆ?心＆?呼吸Ｗ难??■?Ｕ?■＇．丨：ｌ；设状红＆丨〔疮??ｉ２?■?ｉｍｍ＜＼＇?■发冷??３２?■乏乃?■胞胀??鼸丨附部麻木?■廣颤??１５?１６?３气促?肌肉賴??ｓ＿?．＝■？輪性心肌炎??例数（例〉?？烦躁?＿曲＇部迮ｔ＇：ｉ??图２清开灵注射液发生不良反应（ＡＤＲ）症状分布饼状图??３．４清开灵注射液发生不良反应患者既往史、既往ＡＤＲ分布??９２例使用清开灵注射液发生不良反应（ＡＤＲ）中，有２５例有患者有既往史，??既往患者所患疾病共有５１例，图３显示高血压疾病颇多（１０例），其次为脑梗??塞和胃炎。??９２例使用清开灵注射液发生不良反应（ＡＤＲ）中，有７例患者有既往ＡＤＲ??史，表现为皮疹的有５例（５．４３％），肝损害的有２例（２．１７％）。??３５??
１?Ｉ?ＩＩ?ＩＩ?Ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ?？Ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ??三鲜贫＊滓５罢裔ａ?ｓ?＜玄＇裳兴罢ｇ岧ｓ鸾罢妄令５菪吞诨适岧壬ｓ丄??与定ｅ莒芎１？芝連：丑：老淀３叆货耷令过纪砦岩七令兹你ｗ?ｇ?３＝三适欠ｓ当??钷Ｓ?娶逢裝场Ｃ室蓉攀?Ｓ＃?－＝?亡ｆ费篮巷釭釭?４２?＝ｃ?±ｄ?＾??钽妄：ｓ?ｓ?ｓ?老甚?ｍｍｗ?？ｉ?￡：?＆??ｆｅ?ｓ?婵罢?ｗ逆攻：＆?与荖??ａ?愆?ｓ??靟?Ｍ：??ｍ??图３清开灵注射液发生不良反应患者既往史分布图??３．５清开灵注射液发生不良反应患者诊断情况分布??９２例使用清开灵注射液发生不良反应（ＡＤＲ）中，表４显示西医诊断最突??出的疾病是上呼吸道感染（３０例），其次是气管炎（１６例）；图４显示中医诊??断最突出的疾病是痹证（４例）及中风病（４例），其次湿热证（３例）。??表４清开灵注射液发生不良反应患者西医诊断情况分布表??发生药品不良反应?发生药品不良反应??西医诊断?西医诊断??（例数）?（例数）??上呼吸道感染?３０?急性胰腺炎?１??气管炎?１６?脊髓炎?１??扁桃体炎?６?截瘫?１??肺炎?６?慢性阻塞性肺疾病?１??肝功能受损?４?脑出血?１??高血压?４?脑血管病?１??脑供血不足?３?脑炎?１??咽炎?３?疱疹?１??肺癌?２?皮肤擦伤?１??关节炎?２?脾机能亢进?１??脑梗塞?２?葡萄膜炎?１??尿路感染?２?强直性脊柱炎?１??３６??
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本文编号：
2859202
