三氟拉嗪对八肋游仆虫中心蛋白功能的影响
发布时间：2020-12-07 22:57
三氟拉嗪（Trifluoperazine,TFP）多用于细胞信号和神经学方面的研究,因其能与钙调蛋白结合而被广泛地用作钙调蛋白的阻断剂,进而可以观察下游钙调蛋白依赖蛋白的活性变化。TFP在医疗上是成熟的治疗精神疾病的药物,最大的优点是对心血管伤害小。中心蛋白有着与钙调蛋白相类似的结构,都含有四个EF手结构域,能够与四个Ca2+进行配位,结合后蛋白构象由闭合状态转变为开放状态,疏水区暴露,易于与其他信号蛋白结合。中心蛋白在细胞生命周期中起着极其重要的作用,涉及到细胞分裂、运动、维持正常生理活性的方方面面,最为重要的是中心蛋白在核苷酸切除修复过程中起着无可替代的作用。鉴于中心蛋白与钙调蛋白的相似性,本文选取八肋游仆虫中心蛋白（Euplotes octocarinatus centrin,WT-EoCen）作为研究对象,深入了解TFP与中心蛋白的结合及对中心蛋白功能的影响,希望能够为后续疾病防控提供理论基础。首先,应用荧光光谱、紫外可见吸收光谱等手段研究了TFP的相关性质。结果表明,溶剂极性、温度、pH均对TFP的光谱性质有明显的影响,而盐浓度对TFP的光谱性质几乎没有...
【文章来源】：山西大学山西省
【文章页数】：83 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
钙离子结合前后钙调蛋白的构象变化(1CFD.pdb，1CLL.pdb)
幸恍┐??绲募钚园被?幔?馐沟肗端结构域产生独特的功能；中心蛋白的C端结构域包含几个芳香族氨基酸残基；同时末端有磷酸化区域。中心蛋白与钙调蛋白之间的差异性导致两种蛋白生物学功能不同，比如中心蛋白普遍能够聚集[14]，中心蛋白能够磷酸化，中心蛋白参与到核苷酸切除修复过程中[15]，而这些功能都是钙调蛋白不具备的。图1.1钙离子结合前后钙调蛋白的构象变化(1CFD.pdb，1CLL.pdb)Fig.1.1Conformationchangesofcalmodulinbeforeandaftercalciumbinding，blackdotsrepresentcalciumions(1CFD.pdb,1CLL.pdb)图1.2(A)八肋游仆虫中心蛋白N端结构域的NMR结构(2joj.pdb)，(B)钙离子配位成键形成的五角双锥示意图，蓝点虚线为氢键，绿球为钙离子。Fig.1.2(A)TheNMRstructureoftheN-terminaldomainofthecentralproteinofEuplotesoctocarinatuscentrin(2joj.pdb),(B)Schematicdiagramofthepentagonaldouble-pyramidformedbythebondingofcalciumions,andthedottedbluelineishydrogenBond,thegreenballiscalciumion.中心蛋白的四个EF-hand结构域可以分成两组，一组归于N端结构域，另一组归于C端结构域。N端结构域和C端结构域之间由一段柔性α螺旋相连。在EF-hand结构中，由12个氨基酸组成的loop环可以结合一个金属离子。以钙离子为例[16]，当钙离子结合到loop环时，参与配位的氨基酸分别包括1、3、5位的天冬氨酸残基和12位的谷氨酸残基，7位的侧链上双齿羧酸盐提供一个羰基氧配位，水分子提供氧原子参与配位，最终钙离子以7配位五角双锥的配位模式与蛋白质螯合，如图1.2。
浅Ｏ嗨啤６??当酵母纺锤极体(SPB)发生复制时[22]，会有大量钙离子流入到细胞内，细胞内钙离子水平的增加会使中心蛋白发生构象改变，从而为复制提供信息。对于中心蛋白如何将生物学信号传递出去，可能有两种途径，一种是通过结合金属离子后构象转变直接传递出信号，另一种方式是进一步结合或者与蛋白分离而去传递信号。1.3吩噻嗪衍生物1.3.1吩噻嗪衍生物种类及功能吩噻嗪是由两个苯环与一个含硫和氮的主环联结而成的三环结构化合物，其空间结构由于N和S两个原子分别与两个苯环单键连接而使整个结构呈现出蝴蝶形状。图1.3吩噻嗪的结构式和分子模型[23]Fig.1.3Structuralformulaandmolecularmodelofphenothiazine吩噻嗪的衍生物以吩噻嗪为母体，通过改变母环上的取代基而改变分子的理化性质。根据N原子上连接的侧链不同，吩噻嗪的衍生物可以分为烷基类、哌嗪类和哌啶类[24]。有些吩噻嗪的衍生物可以作为药物治疗疾病，包括两类，一类是抗组胺类药物，通过抑制组胺的形成，治疗过敏。比如异丙嗪，通过作为H1受体拮抗剂发挥作用[25]；另一类是作为精神安定剂来治疗抑郁症或其它精神疾病，具有这种功效的吩噻嗪衍生物最为常见；当然也有一些吩噻嗪的衍生物表现出其它生物活性，比如抗结核[26]、抗磷酸二酯酶[27]、治疗帕金森并疟疾[28]、抑制艾滋病(HIV)病毒[29]、朊病毒[30]、抗真菌[31]等。若从吩噻嗪衍生物本身出发，由于其母体分子内大的共轭体系的存在，以及N、S原子的给电子能力和非平面性和刚性，吩噻嗪衍生物的电子流动性充足，所以其在电子传递、光还原、纳米修饰[32]和药物催化方面有很大的用途。此外，研究人员对吩噻嗪衍生物的聚合物在应用到电致发光和有机电介质开关中也进行了大量研究[33-34]，发现其有广
本文编号：2904027
【文章来源】：山西大学山西省
【文章页数】：83 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
钙离子结合前后钙调蛋白的构象变化(1CFD.pdb，1CLL.pdb)
幸恍┐??绲募钚园被?幔?馐沟肗端结构域产生独特的功能；中心蛋白的C端结构域包含几个芳香族氨基酸残基；同时末端有磷酸化区域。中心蛋白与钙调蛋白之间的差异性导致两种蛋白生物学功能不同，比如中心蛋白普遍能够聚集[14]，中心蛋白能够磷酸化，中心蛋白参与到核苷酸切除修复过程中[15]，而这些功能都是钙调蛋白不具备的。图1.1钙离子结合前后钙调蛋白的构象变化(1CFD.pdb，1CLL.pdb)Fig.1.1Conformationchangesofcalmodulinbeforeandaftercalciumbinding，blackdotsrepresentcalciumions(1CFD.pdb,1CLL.pdb)图1.2(A)八肋游仆虫中心蛋白N端结构域的NMR结构(2joj.pdb)，(B)钙离子配位成键形成的五角双锥示意图，蓝点虚线为氢键，绿球为钙离子。Fig.1.2(A)TheNMRstructureoftheN-terminaldomainofthecentralproteinofEuplotesoctocarinatuscentrin(2joj.pdb),(B)Schematicdiagramofthepentagonaldouble-pyramidformedbythebondingofcalciumions,andthedottedbluelineishydrogenBond,thegreenballiscalciumion.中心蛋白的四个EF-hand结构域可以分成两组，一组归于N端结构域，另一组归于C端结构域。N端结构域和C端结构域之间由一段柔性α螺旋相连。在EF-hand结构中，由12个氨基酸组成的loop环可以结合一个金属离子。以钙离子为例[16]，当钙离子结合到loop环时，参与配位的氨基酸分别包括1、3、5位的天冬氨酸残基和12位的谷氨酸残基，7位的侧链上双齿羧酸盐提供一个羰基氧配位，水分子提供氧原子参与配位，最终钙离子以7配位五角双锥的配位模式与蛋白质螯合，如图1.2。
浅Ｏ嗨啤６??当酵母纺锤极体(SPB)发生复制时[22]，会有大量钙离子流入到细胞内，细胞内钙离子水平的增加会使中心蛋白发生构象改变，从而为复制提供信息。对于中心蛋白如何将生物学信号传递出去，可能有两种途径，一种是通过结合金属离子后构象转变直接传递出信号，另一种方式是进一步结合或者与蛋白分离而去传递信号。1.3吩噻嗪衍生物1.3.1吩噻嗪衍生物种类及功能吩噻嗪是由两个苯环与一个含硫和氮的主环联结而成的三环结构化合物，其空间结构由于N和S两个原子分别与两个苯环单键连接而使整个结构呈现出蝴蝶形状。图1.3吩噻嗪的结构式和分子模型[23]Fig.1.3Structuralformulaandmolecularmodelofphenothiazine吩噻嗪的衍生物以吩噻嗪为母体，通过改变母环上的取代基而改变分子的理化性质。根据N原子上连接的侧链不同，吩噻嗪的衍生物可以分为烷基类、哌嗪类和哌啶类[24]。有些吩噻嗪的衍生物可以作为药物治疗疾病，包括两类，一类是抗组胺类药物，通过抑制组胺的形成，治疗过敏。比如异丙嗪，通过作为H1受体拮抗剂发挥作用[25]；另一类是作为精神安定剂来治疗抑郁症或其它精神疾病，具有这种功效的吩噻嗪衍生物最为常见；当然也有一些吩噻嗪的衍生物表现出其它生物活性，比如抗结核[26]、抗磷酸二酯酶[27]、治疗帕金森并疟疾[28]、抑制艾滋病(HIV)病毒[29]、朊病毒[30]、抗真菌[31]等。若从吩噻嗪衍生物本身出发，由于其母体分子内大的共轭体系的存在，以及N、S原子的给电子能力和非平面性和刚性，吩噻嗪衍生物的电子流动性充足，所以其在电子传递、光还原、纳米修饰[32]和药物催化方面有很大的用途。此外，研究人员对吩噻嗪衍生物的聚合物在应用到电致发光和有机电介质开关中也进行了大量研究[33-34]，发现其有广
本文编号：2904027
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