靶向日本血吸虫TGR的含氟呋咱衍生物的设计及氮氧偶极对短肽的构象限制

发布时间：2021-01-25 19:05

　　1.靶向日本血吸虫硫氧还蛋白-谷胱甘肽还原酶（TGR）的含氟呋咱衍生物的设计血吸虫病是一种主要的被忽视的热带流行病,在全球78个国家和地区流行。全球约有2.61亿人感染血吸虫,有6亿人面临感染的风险。然而,血吸虫病的治疗单一的依赖吡喹酮,这可能会加快耐药性寄生虫的产生。因此,寻找可以替代吡喹酮治疗血吸虫病的药物具有重大意义。David L Williams等以硫氧还蛋白-谷胱甘肽还原酶（TGR）为靶标,通过定量高通量筛选鉴定恶二唑2-氧化物（呋咱）具有抗血吸虫病的潜力,呋咱可以杀死体内不同生长阶段的血吸虫,其活性优于吡喹酮,但遗憾的是呋咱具有严重的细胞毒性。本课题以呋咱为母体化合物进行结构改造,在呋咱左侧苯环的间位和对位引入不同的取代基,以及用不同的含氟基团取代呋咱右侧的氰基,以期氟原子在提高化合物药效的同时,降低化合物的毒性,使其更具有成药性。基于以上设计理念,本课题以肉桂酸或苯甲醛为起始原料,经酯化或Wittig-Horner反应、还原反应、环合反应、酯化反应以及亲核取代反应,合成了 37个新型含氟呋咱衍生物,经氢谱、碳谱和高分辨质谱表征了化合物的结构。体外活性测试发现化合物4b,... 

【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：123 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图１．２吡喹酮衍生物??

山东大学硕士学位论文??情况下在极性溶剂如ＤＭＳＯ中，氢键质子表现出极弱的温度依赖性，化学位移??值随温度变化小（－ＡＳ／ＡＴ?＜?３ｐｐｂ?ＫＴ１）；形成分子间氢键的酰胺质子表现出强的温??度依赖性，化学位移随温度变化大（－ＡＳ／ＡＴ?＞４ｐｐｂ?Ｋ＿１）。除此之外，变温核磁实??验还可以表征分子内氢键的强度，化学位移随温度变化速率越快，意味着形成的??分子内氢键强度越强。??第二章实验部分??１．ＮＯＰ合成路线??本课题在查阅文献和总结课题组前期工作的基础上，合成三个含有氮氧偶极??的二肽和三个不含氮氧偶极的正常肽作为对照，合成路线图２．１所示。??ｆ＾ｙＢｒ?Ｈ?ｈ??Ｂ〇ｃ、ｗ？＾ＯＨ?Ｈ２Ｎ＾＾?Ｂ〇Ｃ、Ｎ，ＶＮｖｔＴ＾１?ｔｆａ，ｄｃｍ?＾?丁??Ｈ?ｇ?ＥＤＣ．ＤＭＡＰ＾ａ＇＊?Ｈ?〇?ｌＡＢｒ?＾??＾?〇?１?Ｈ??ＴＦ：也？＇、Ｖｔ警??ＨＡＴＵ．ＴＥＡ．ＭｅＣＮ??０?—?２?Ｂｒ＾??ｍＣＰＢＡ．Ｋ２Ｃ０３?３??隱〇＾０??４??图２．１短肽３和ｐ－Ｎ０Ｐ４的合成路线??Ｎ０Ｐ１１和ＮＯＰ１５的氮氧偶极位于甘氨酸残基，二者的差别在于碳末端的取代基，??Ｎ０Ｐ１１由４－溴苯基取代，Ｎ０Ｐ１５由甲基取代。合成路线如图２．２所示。??５０??

：：：＾?，：??８?６：?９．６－?？－－？＊—￣＊??８．１－?ＮＨａ?？?？?ＮＨｂ??？?－?－?－?－?９．４－??８２—?＾??ｓ．１?？?．?ｙ－ｒｒ??９?２４—■?？—■￣＜—■—？￣■—ｒ￣■￣ｉ—？??－ＳＯ?５?１０?１５?２０?２＆?３０?３Ｓ?４０?４５?ＳＯ?ＳＳ?０?１０?２０?３０?４０?５０??Ｖａｌｕｍｅ?ｏｆ?ＣＤ３０Ｈ?ａｄｄｅｄ?（ｙＬ）?Ｖａｌｕｍｅ?ｏｆ?ＣＤ３０Ｈ?ａｄｄｅｄ?（ｙＬ）??ａ?ｂ??图３．１正常肽３（ａ）和ＮＯＰ４（ｂ）的ＣＤ３ＯＨ滴定实验结果??为了消除脯氨酸对分子内氢键的影响，我们设计合成了氮氧偶极位于甘氨酸??的ｇ－ＮＯＰ９和ｇ－ＮＯＰ１２，?ＣＤ３ＯＨ滴定实验结果分别如３．２，?３．３所示。??短肽８和ｇ－ＮＯＰ９的ＣＤ３ＯＨ滴定实验结果分别与短肽３和ｐ－ＮＯＰ４?—致。??在滴定过程中，短肽８和ｇ－ＮＯＰ９中ＮＨｂ化学位移向低场偏移（８：ＡＳＮＨｂ＝ｌ?．０１５?ｐｐｍ；??９：ＡＳＮＨｂ＝０．４０１ｐｐｍ），这是因为ＮＨｂ是溶剂可接触的，与ＣＤ３ＯＨ形成分子间氢??键，化学位移在滴定过程中发生明显变化。然而，ＮＨａ的化学位移几乎不受??ＣＤ３ＯＨ?的影响（８：?Ａ５ＮＨａ＝〇．１４１?ｐｐｍ；?９：?Ａ５ＮＨａ＝〇．〇５１?ｐｐｍ＞，这是由于?ＮＨａ?参与形??成了分子内氢键，不受极性溶剂影响。同样的，在空白实验中，ｇ－ＮＯＰ９中的??ＮＨａ（９．３７８?ｐｐｍ）化学位移相对于短肽８（８．６１６?ｐｐｍ）明显向低场偏移，证明在??ｇ－ＮＯＰ９中的ＮＨａ与电负性更强，更具屏蔽效应的氮氧偶极形成分子内氢键，该??构

【参考文献】：
期刊论文
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硕士论文
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本文编号：2999729