5-氟尿嘧啶键合二硫代氨基甲酸酯衍生物的合成及体外抗肿瘤活性研究
发布时间：2021-03-22 22:19
5-氟尿嘧啶（5-FU）是一种疗效显著的广谱抗癌药物,但其选择性较低、半衰期较短、毒副作用明显,因此,人们不断寻找高效低毒的5-氟尿嘧啶前体药物。二硫代氨基甲酸酯衍生物具有较强的金属离子螯合能力,其中双硫仑的抗肿瘤作用机制已被阐明,其在体内代谢后络合Cu2+,形成的络合物结合NPL4蛋白,使肿瘤细胞代谢产生废弃蛋白质无法被清除,最终导致肿瘤细胞死亡。本论文以药物拼合原理为指导,将5-氟尿嘧啶与二硫代氨基甲酸酯衍生物键合,并进行了一系列的体外活性研究,期望获得具有潜在抗肿瘤活性的前体药物。1、本论文以5-FU为原料,首先与溴乙酸反应制得5-氟尿嘧啶-乙酸,然后经二氯亚砜酰化成5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯,再分别与二乙基二硫代氨基甲酸钠、吡咯烷基二硫代氨基甲酸铵、乙基苯基二硫代氨基锌和（N-乙基）哌嗪基反应合成了四种不同的拼合物[2-（5′-氟尿嘧啶）乙酸-二乙基二硫代氨基甲酸]酐（简称化合物P1,下同）、[2-（5′-氟尿嘧啶）乙酸-吡咯烷基二硫代氨基甲酸]酐（简称化合物P2,下同）、[2-（5′-氟尿嘧啶）乙酸-乙基苯基二硫代氨基甲酸]酐（简称化合物P3,下同）、[2...
【文章来源】：湖北工业大学湖北省
【文章页数】：86 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
-氟尿嘧啶的结构示意图
物显示出比5-氟尿嘧啶更高的选择性和更低的毒性，并且部分化合物已经用于临床，因此，5-氟尿嘧啶前体药物具有较大的研究价值。1.2.3.15-氟尿嘧啶简单的结构修饰5-氟尿嘧啶-1-乙酸（5-fluorouracil-1-aceticacid，5-FUAA）是由5-氟尿嘧啶与羧甲基化试剂溴乙酸反应制得，其结构式如图1.2所示。研究发现其抗肿瘤效果优于5-氟尿嘧啶，特别是在肝癌的治疗上，取得了较好的疗效[22]，并且5-氟尿嘧啶-1-乙酸对正常心脏成纤维细胞的毒性作用与5-氟尿嘧啶相当[23]。目前，5-FUAA作为新的抗癌活性分子已受到越来越多的关注[24,25]。图1.25-氟尿嘧啶-1-乙酸的结构示意图Fig.1.2Molecularstructureof5-fluorouracil-1-aceticacid卡莫氟(Carmofur)，早在1975年就已经被合成出来，是5-氟尿嘧啶的1-位单取代化合物，其化学名称为1-己氨基甲酰氟尿嘧啶，由于其可以抑制负责神经酰胺降解的溶酶体酶(AC)，在控制癌细胞增殖中起着重要作用,也被称为酸性神经酰胺酶抑制剂[26,27]，其结构式如图1.3所示。卡莫氟在体内水解释放氟尿嘧啶衍生物，
湖北工业大学硕士学位论文5在胃肠道吸收并释放5-氟尿嘧啶而发挥疗效，与5-氟尿嘧啶相比，其半衰期更长，毒性更低[28,29]。图1.3卡莫氟的结构示意图Fig.1.3MolecularstructureofCarmofur卡培他滨(Capecitabine)是第一个通过FDA审批的新型口服类氟尿嘧啶氨基甲酸酯前体药物，主要用于治疗乳腺癌、胃癌和结肠直肠癌，具有特异性强和选择性高等优点，其分子结构式如图1.4所示，它对肿瘤细胞具有较好的选择性，进入体内后，以原药的形式在胃肠道内被吸收，随后经过肝脏羧酸酯酶的催化作用，转化为5’-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，再经过肿瘤细胞或者肝脏中的胞苷脱氨酶的作用，代谢产生5’-脱氧氟尿嘧啶，最终被胸腺嘧啶磷酸化酶代谢，转化为5-氟尿嘧啶，可以使得5-氟尿嘧啶在肿瘤细胞内保持一个较高的水平，具有活性最、有效剂量范围广、毒性较低等优点[30,31]。
【参考文献】：
期刊论文
[1]氨基二硫代甲酸酯类化合物生物活性研究进展[J]. 王晓娟,李高伟,孟团结,刘澜涛,赵文献. 应用化学. 2015(02)
[2]拼合原理及其在新药设计中的应用[J]. 刘敏,章文军,高宁. 化学试剂. 2009(10)
[3]贝诺酯的合成[J]. 王文静,吕玮,卢泽. 河南大学学报(医学版). 2006(01)
[4]卡培他滨[J]. 马新成,魏长凤,岳建华. 齐鲁药事. 2005(10)
[5]5-氟尿嘧啶-1-基乙酸合成方法的改进[J]. 扈靖,刘彦钦,韩士田. 化学试剂. 2005(08)
[6]雷尼替丁枸橼酸铋的制备[J]. 王健祥. 中国医药工业杂志. 2005(05)
[7]β-内酰胺酶抑制剂研究进展[J]. 顾觉奋. 抗感染药学. 2004(01)
[8]5-氟尿嘧啶-1-基磷三肽化合物的合成及抗癌活性研究[J]. 刘学军,陈茹玉,杨媛媛. 高等学校化学学报. 2002(07)
[9]5-氟尿嘧啶-卟啉化合物的合成及抗癌活性[J]. 刘彦钦,张慧娟,韩士田. 有机化学. 2002(04)
[10]雷尼替丁枸橼酸铋的合成及其表征[J]. 王浦海,徐军,张逸庆,朱金荣,樊榕,冷宗康. 中国药物化学杂志. 2001(06)
本文编号：3094579
【文章来源】：湖北工业大学湖北省
【文章页数】：86 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
-氟尿嘧啶的结构示意图
物显示出比5-氟尿嘧啶更高的选择性和更低的毒性，并且部分化合物已经用于临床，因此，5-氟尿嘧啶前体药物具有较大的研究价值。1.2.3.15-氟尿嘧啶简单的结构修饰5-氟尿嘧啶-1-乙酸（5-fluorouracil-1-aceticacid，5-FUAA）是由5-氟尿嘧啶与羧甲基化试剂溴乙酸反应制得，其结构式如图1.2所示。研究发现其抗肿瘤效果优于5-氟尿嘧啶，特别是在肝癌的治疗上，取得了较好的疗效[22]，并且5-氟尿嘧啶-1-乙酸对正常心脏成纤维细胞的毒性作用与5-氟尿嘧啶相当[23]。目前，5-FUAA作为新的抗癌活性分子已受到越来越多的关注[24,25]。图1.25-氟尿嘧啶-1-乙酸的结构示意图Fig.1.2Molecularstructureof5-fluorouracil-1-aceticacid卡莫氟(Carmofur)，早在1975年就已经被合成出来，是5-氟尿嘧啶的1-位单取代化合物，其化学名称为1-己氨基甲酰氟尿嘧啶，由于其可以抑制负责神经酰胺降解的溶酶体酶(AC)，在控制癌细胞增殖中起着重要作用,也被称为酸性神经酰胺酶抑制剂[26,27]，其结构式如图1.3所示。卡莫氟在体内水解释放氟尿嘧啶衍生物，
湖北工业大学硕士学位论文5在胃肠道吸收并释放5-氟尿嘧啶而发挥疗效，与5-氟尿嘧啶相比，其半衰期更长，毒性更低[28,29]。图1.3卡莫氟的结构示意图Fig.1.3MolecularstructureofCarmofur卡培他滨(Capecitabine)是第一个通过FDA审批的新型口服类氟尿嘧啶氨基甲酸酯前体药物，主要用于治疗乳腺癌、胃癌和结肠直肠癌，具有特异性强和选择性高等优点，其分子结构式如图1.4所示，它对肿瘤细胞具有较好的选择性，进入体内后，以原药的形式在胃肠道内被吸收，随后经过肝脏羧酸酯酶的催化作用，转化为5’-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，再经过肿瘤细胞或者肝脏中的胞苷脱氨酶的作用，代谢产生5’-脱氧氟尿嘧啶，最终被胸腺嘧啶磷酸化酶代谢，转化为5-氟尿嘧啶，可以使得5-氟尿嘧啶在肿瘤细胞内保持一个较高的水平，具有活性最、有效剂量范围广、毒性较低等优点[30,31]。
【参考文献】：
期刊论文
[1]氨基二硫代甲酸酯类化合物生物活性研究进展[J]. 王晓娟,李高伟,孟团结,刘澜涛,赵文献. 应用化学. 2015(02)
[2]拼合原理及其在新药设计中的应用[J]. 刘敏,章文军,高宁. 化学试剂. 2009(10)
[3]贝诺酯的合成[J]. 王文静,吕玮,卢泽. 河南大学学报(医学版). 2006(01)
[4]卡培他滨[J]. 马新成,魏长凤,岳建华. 齐鲁药事. 2005(10)
[5]5-氟尿嘧啶-1-基乙酸合成方法的改进[J]. 扈靖,刘彦钦,韩士田. 化学试剂. 2005(08)
[6]雷尼替丁枸橼酸铋的制备[J]. 王健祥. 中国医药工业杂志. 2005(05)
[7]β-内酰胺酶抑制剂研究进展[J]. 顾觉奋. 抗感染药学. 2004(01)
[8]5-氟尿嘧啶-1-基磷三肽化合物的合成及抗癌活性研究[J]. 刘学军,陈茹玉,杨媛媛. 高等学校化学学报. 2002(07)
[9]5-氟尿嘧啶-卟啉化合物的合成及抗癌活性[J]. 刘彦钦,张慧娟,韩士田. 有机化学. 2002(04)
[10]雷尼替丁枸橼酸铋的合成及其表征[J]. 王浦海,徐军,张逸庆,朱金荣,樊榕,冷宗康. 中国药物化学杂志. 2001(06)
本文编号：3094579
本文链接：https://www.wllwen.com/shoufeilunwen/mpalunwen/3094579.html
