新型Luotonin A类似物的设计、合成与抗肿瘤活性研究

发布时间：2021-04-17 11:17

　　Luotonin A是一类天然的拓扑异构酶I抑制剂,但抗肿瘤活性较低。本研究设计并合成了一系列新型Luotonin A类似物,经体外抗肿瘤活性评价和拓扑异构酶I抑制活性评价,发现了有研究前景的抗肿瘤先导化合物,具体内容如下:1.新型Luotonin A类似物的设计与合成通过在Luotonin A的E环上引入卤素和取代氨基、C环开环和AB环替换等方式,设计了16个未见报道的新型Luotonin A类似物。经喹唑啉酮骨架合成、羧酸还原、光延反应和亲核取代完成目标化合物的合成。2.新型Luotonin A类似物的体外抗增殖活性研究通过MTT法研究新型Luotonin A类似物对HepG2、A549、MCF-7和Hela四种肿瘤细胞的体外抗增殖活性。其中4a、4h和26b等化合物表现出良好的抗增殖活性。构效关系表明:Luotonin A的E环上引入哌嗪类取代基团可显著提高活性,C环断开活性显著下降,AB环替换为萘环对活性有利。3.体外拓扑异构酶I抑制实验和分子对接研究使用DNA松弛实验来研究新型Luotonin A类似物对拓扑异构酶I的抑制活性。结果表明:大部分Luotonin A类似物在40... 

【文章来源】：湖北中医药大学湖北省

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【学位级别】：硕士

【部分图文】：

喜树碱(A)和LuotoninA(B)与TopoI的结合模式

湖北中医药大学2020届硕士学位论文4顺-3,5-二甲基哌嗪、二乙胺和N,N-二甲基乙二胺，共10种取代氨基，考察不同的氨基对活性的影响，并以此为基础进行下一步的修饰。（2）ABC环的替换确定了最佳的氨基后，我们继续考察ABC环对活性的影响。首先将C环上的亚甲基和喹啉环之间的单键切断，考察C环的完整性对于活性是否有影响。另外将AB环替换为苯环和萘环，考察其对活性的影响，并以此为基础进行下一步的结构探讨。（3）E环F原子的替换将F原子替换为H、Cl和Br，考察不同取代基对于活性的影响。1.2目标化合物的合成1.2.1E环取代的LuotoninA类似物4a-j的合成图1-5E环取代的LuotoninA类似物合成路线Figure1-5SynthesisrouteofLuotoninAanalogsreplacingEring

新型LuotoninA类似物的设计、合成与抗肿瘤活性研究5结合文献中LuotoninA和氟喹诺酮类药物的合成方法，本部分设计了以下合成路线制备E环取代的LuotoninA类似物（图1-5）。（1）I2/TsOH/DMSO体系下喹唑啉酮中间体7和8的合成图1-6中间体7和8的合成Figure1-6Synthesisofintermediate7and82-喹啉取代喹唑啉酮是合成LuotoninA及其类似物的关键中间体。Nagarapu等[8]利用邻氨基苯甲酰胺13与2-喹啉甲醛14在四丁基硫酸氢铵(Tetrabutylammoniumhydrogensulfate,TBAHS)催化下制得2-取代喹唑啉酮15（图1-6A），并用于LuotoninA的合成。其反应原料2-喹啉甲醛由2-甲基喹啉在二氧化硒氧化下制备。该方法存在需要使用毒性试剂二氧化硒、醛底物收率不高以及分步操作繁琐的缺点。Mohammed等[9]利用I2/DMSO在双氧水的存在下将邻氨基苯甲酰胺13和2-甲基喹啉16发生环化和脱氢芳构化制得2-取代喹唑啉酮17（图1-6B）。与前者相比，该方法操作简单，收率较高，且避免毒性试剂的使用。为合成所设计的目标化合物，我们需要制备6,7-二氟-2-喹啉基喹唑啉酮衍生物7。我们以4,5-二氟-2-氨基苯甲酰胺与2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯为原料，采用上述I2/H2O2/DMSO的反应条件进行实验，发现反应产率较低，


本文编号：3143357