2,3-二氢-1,4-苯并二氧六环基查尔酮衍生物的设计、合成及其抑制单胺氧化酶B的活性研究

发布时间：2021-07-02 18:17

　　目的:MAO-B能催化体内多种单胺类如多巴胺等神经递质的氧化降解。其活性或表达的异常升高将导致多巴胺等神经递质水平的降低,并造成神经细胞的氧化损伤。在临床上,MAO-B被认为是治疗多种神经退行性疾病的重要靶点。然而,以MAO-B为作用靶点的现有临床药物大多存在毒副作用较大或选择性差等缺点。因此,研发高效、选择性好和毒副作用低的新型MAO-B抑制剂是当前研究的热门领域。天然查尔酮化合物异甘草素是中药甘草的活性成分之一,被发现对MAO-B具有一定的抑制活性,但其确切构效关系尚未明确,有望通过结构优化修饰,进一步提高其抑制活性和选择性。基于此,本论文从异甘草素母体结构出发,通过结构修饰,合成一系列查尔酮衍生物,探讨其构效关系。在获取的构效关系指导下,对新发现的活性分子骨架再进行合理设计、合成,构建查尔酮化合物库,从中进行活性筛选,旨在寻找具有良好抑制活性、选择性高和成药性好的MAO-B抑制剂。方法:以查尔酮母体结构（1,3-二苯基-2-丙烯酮）为基本骨架,利用计算机辅助设计,通过碱催化的Claisen-Schmidt缩合反应法,合成异甘草素及2,3-二氢-1,4-苯并二氧六环基查尔酮等系列衍... 

【文章来源】：遵义医科大学贵州省

【文章页数】：164 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

MAO-A（左）和MAO-B（右）共晶结构图（a.核黄素结合区域（蓝色表示），其中黄色表示FAD分子；b.底物区域（红色表示），其中阴影部分表示底物空腔，其中靠近FAD的阴

遵义医科大学硕士学位论文孔卓7核苷酸（FAD）。通过硫醚键，FAD与MAO-A的Cys406和MAO-B的Cys397发生共价结合[7,8]；研究还发现，在FAD异咯嗪环的背面上，还存在一个由多个芳香环组成的笼状结构（AromaticCage），该结构在底物催化氧化过程也扮演着重要角色[9-11]。在MAO-B中，上述笼状结构包含Tyr398和Tyr435等氨基酸残基，在MAO-A中，该笼状结构包含Tyr406和Tyr444等氨基酸残基。MAO-A和MAO-B在活性位点的结构差异较大。MAO-A的活性位点是单个疏水腔，大小约为5503[12]。而MAO-B具有入口区和底物区的双腔结构，底物或抑制剂在酶与膜表面的交汇处开始进入活性位点。首先，与蛋白质环loop99-112相互融合，之后经入口空腔进入底物空腔，最终到达黄素催化中心区。入口空腔为疏水口袋，体积为2903，同为疏水环境的底物空腔，体积为3903。四个残基（Tyr326，Ile199，Leu171和Phe168）在入口区和底物区之间形成边界，残基Ile199充当分隔两个腔的构象“门”，决定两个空腔的分离或融合状态，当两个空腔开口融合形成单腔时，形成的总体积为7003[13,14]。1.2单胺氧化酶的生理功能在中枢神经系统（CentralNervousSystem，CNS）和外周组织中，MAO可通过催化单胺神经递质发生氧化脱氨作用，使底物失去原有活性。这个催化过程还伴随着过氧化氢、胺和醛等副产物的产生（图2）[15]。这些单胺类物质主要包括苄胺（Benzylamine），酪胺（Tyramine）、血清素（5-HT）、多巴胺（Dopamine，DA）、肾上腺素（Epinephrine）、去甲肾上腺素（Norepinephrine）等[16]。图2MAO催化多巴胺氧化脱氨反应Fig.2MAO-catalyzedoxidativedeaminationofdopamine在CNS中，MAO-A主要催化血清素、酪胺、肾上腺素和去甲肾上腺素的降解，

遵义医科大学硕士学位论文孔卓8MAO-B则更多参与催化DA的氧化降解[17,18]。随着年龄增长，MAO-B的活性和表达在神经胶质细胞中逐渐增强，可高达约4倍[19]。这将导致更多的多巴胺发生降解，同时产生高水平的过氧化氢，形成氧化应激，最后将致使黑胶质中DA能神经元细胞凋亡[20]。这被认为是帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）发病进程中的重要事件之一[21]。另外，MAO-B还可以将1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）代谢生成一种神经毒素1-甲基-4-苯基-吡啶离子（MPP+），进一步加剧病理进程。而抑制MAO-B活性则可以提高体内多巴胺水平，并产生神经保护作用。因此，采取抑制MAO-B活性的办法被认为是治疗包括PD在内的多种神经退行性疾病的有效策略。而对MAO-A进行抑制则常用于抑郁症的治疗。1.3MAO-B抑制剂MAO-B抑制剂常用于治疗PD等神经退行性疾病[22]。临床上现有的治疗药物主要是司来吉兰（selegiline）[23]、雷沙吉兰（rasagiline）[24,25]和沙芬酰胺（safinamide）[26]（如图3），前两者是MAO-B不可逆抑制剂，后者是MAO-B可逆性抑制剂。图3MAO-B抑制剂结构式Fig.3ChemicalstructuresofMAO-Binhibitor1.3.1司来吉兰司来吉兰作为第一代MAO-B抑制剂，属于不可逆抑制剂，其抑制人MAO-B的IC50为16.73nM，而抑制人MAO-A的IC50为68.73μM[27]。司来吉兰既可作为单药用于治疗早期PD，也可与左旋多巴合用，能有效缓解晚期PD患者的震颤、肌强直和运动障碍[28]。但其选择性较差，当其剂量低于10mg时才有选择性，会产生恶心、

【参考文献】：
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本文编号：3260977