细胞穿膜肽CyLoP-1与膜表面硫酸乙酰肝素之间相互作用的研究

发布时间：2021-09-02 22:44

　　在过去的三十年中,研究发现了一类具有穿膜活性的多肽,称为细胞穿膜肽（Cell-penetrating peptides,CPPs）。细胞穿膜肽序列通常很短,由5-30个氨基酸组成,大致可以分为三大类,即阳离子穿膜肽、两亲性穿膜肽和疏水性穿膜肽。它们可以作为载体将药物有效地递送入胞,这些药物包括小分子抗癌药物（如阿霉素、喜树碱等）和生物大分子（如质粒、siRNA、蛋白质等）。与其他药物载体相比,细胞穿膜肽的特点是生物相容度好、可生物降解、毒性低、成本低以及递送效率高。细胞穿膜肽的入胞机制一直以来都是该研究领域的一个难题,目前认为主要入胞机制分为两种,即非能量依赖的直接跨膜转运和能量依赖的内吞作用,而大部分的细胞穿膜肽是通过内吞作用进入细胞的。研究过程中发现细胞穿膜肽的入胞机制非常复杂,原因是不同类型的细胞穿膜肽之间入胞机制存在差异,而且同一类型的细胞穿膜肽受多肽浓度、细胞类型等因素的影响,入胞机制也不相同,因此经常会产生一些相互矛盾的结论。细胞穿膜肽序列中通常含有大量阳离子氨基酸残基,使其自身带正电荷。基于该特点细胞穿膜肽通过静电吸附的方式结合在细胞膜表面,之后被细胞摄取,而具体的摄取过... 

【文章来源】：兰州大学甘肃省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

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CPP作为载体递送生物活性物进入细胞[12]

兰州大学硕士学位论文细胞穿膜肽CyLoP-1与膜表面硫酸乙酰肝素之间相互作用的研究2图1.1CPP和货物之间通过共价键或非共价键的方式连接[10]Figure1.1CPPandcargosareconnectedbycovalentornon-covalentbonds.自发现以来CPPs已被越来越多地应用于基础研究，作为药物递送载体，CPPs可以有效地增加组织和细胞内药物浓度，提高药物的治疗效果。这些药物的类型包括质粒DNA、siRNA、蛋白质以及小分子药物[11,12]。图1.2CPP作为载体递送生物活性物进入细胞[12]Figure1.2CPPcanbeusedascarriertodeliverbiologicallyactivesubstancesintocells.

兰州大学硕士学位论文细胞穿膜肽CyLoP-1与膜表面硫酸乙酰肝素之间相互作用的研究51.1.3细胞穿膜肽入胞机制的研究现状CPPs的入胞机制一直以来都是研究的热点，该过程涉及的途径尚未被完全阐明。在研究CPP的细胞摄取过程中发现CPP自身理化性质、偶联货物大小和多肽浓度对细胞摄取方式都会产生影响[35,36]，同一种CPP可以利用多种途径进入细胞，并且这些途径有时可能会同时发生，因此具体的细胞摄取方式很大程度上取决于具体的实验条件[37-39]。目前认为CPPs的摄取途径大致分为两大类，即非能量依赖的直接跨膜转运(Directmembranetranslocation)和能量依赖的内吞作用(Endocytosis)。在某些情况下高浓度的CPP会发生直接跨膜转运，而通常认为大多数CPP和CPP偶联复合物都是通过内吞作用进入细胞的[40]。1.1.3.1直接跨膜转运直接跨膜转运的特点是非能量依赖的，在低温或胞吞抑制剂存在的条件下也能发生[41]。目前关于直接跨膜转运具体机制有以下几种模型：第一种是瞬时孔洞模型，CPP在磷脂双分子层的外侧累积，导致细胞膜变形，并最终出现瞬时孔洞，瞬时孔洞分为“环形孔洞”和“桶状孔洞”两种模型[42]，见图1.3。在环形孔洞模型中，CPP可以和磷脂头部基团之间形成氢键，使细胞膜出现马鞍型弯曲，并最终形成孔洞；在桶状孔洞模型中，CPP在磷脂双分子层中呈α螺旋结构排列，其亲水性侧链位于孔的内侧，疏水性侧链位于孔的外侧，从而形成类似圆桶的结构。第二种是毯式模型，其特征是CPP在细胞膜上的大量累积，导致细胞膜表面的膜流动性瞬时增加，从而直接穿过磷脂双分子层进入细胞[43]，见图1.3。图1.3直接跨膜转运机制模型[43]Figure1.3Schematicofdirectmembranetranslocationmechanism.


本文编号：3379867