FDA批准的驱虫药—氟苯达唑靶向乳腺肿瘤干细胞

发布时间：2017-07-28 14:19

本文关键词：FDA批准的驱虫药—氟苯达唑靶向乳腺肿瘤干细胞

【摘要】：背景:乳腺癌作为威胁全球女性健康的头号杀手,已引发人们的广泛关注。尽管传统治疗(手术,化疗,放疗和激素治疗)可以提高乳腺癌患者的生存率,但复发和转移仍在所难免。现有研究发现肿瘤干细胞(也称为肿瘤始祖细胞)与肿瘤的耐药、转移和复发有着极为密切的联系,因此靶向肿瘤干细胞已成为治疗癌症的潜在策略,也是目前治疗癌症所面临的重大挑战之一。氟苯达唑目前被作为一种安全、有效的驱虫药广泛使用于对人类、啮齿类动物和反刍动物的胃肠道寄生虫控制。氟苯达唑为苯并咪唑的家庭成员之一,不仅具有苯并咪唑类药物的典型功能,同时增加的氟原子结构,赋予了氟苯达唑其它功能。例如最近有研究报道:在白血病和淋巴瘤中,氟苯达唑通过抑制微管蛋白聚合可减缓肿瘤细胞的增殖,延迟异种移植模型中肿瘤的形成。同时,氟苯达唑在结肠癌的治疗中还有抑制传统的化疗药物耐药的作用。而肿瘤细胞的增殖和耐药与肿瘤干细胞息息相关。因此,氟苯达唑是否可以抑制乳腺肿瘤干细胞以及其机制成为了本文探究的首要问题。目的:1.探究氟苯达唑是否可以抑制乳腺癌细胞增殖。2.氟苯达唑是否是靶向杀伤乳腺肿瘤干细胞。3.氟苯达唑是否可以抑制肿瘤干细胞养细胞的特性:如促进乳腺肿瘤细胞的分化,抑制侵袭迁移能力。本文为乳腺癌的预防和治疗提供了有力的证据。方法:1.本文利用细胞计数实验检测氟苯达唑对乳腺癌细胞系MDA-MB-231,BT-549,MCF-7和SK-BR-3增殖能力的影响,同时利用MTT实验在以上四种细胞系中对氟苯达唑的抑制增殖能力进行验证。2.利用裸鼠异种移植物实验,在体内进一步证实氟苯达唑对乳腺癌细胞系MDA-MB-231的抑制增殖作用。3.利用流式细胞仪技术,通过对肿瘤干细胞表面标志CD44/CD24的染色检测判断氟苯达唑靶向MDA-MB-231和epi-MCF-7细胞系肿瘤干细胞的作用。4.通过细胞悬浮成球实验检测氟苯达唑作用后乳腺癌细胞系MDA-MB-231和BT-549的干细胞干性。5.应用western-blot实验检测乳腺癌细胞系MDA-MB-231经氟苯达唑作用后的干性标志蛋白的表达情况。6.运用油红染色实验检测乳腺癌细胞MDA-MB-231经氟苯达唑作用后是否分化。7.western-blot实验验证分化标志蛋白的表达情况。结果:本文的结果显示,在细胞实验上随着时间和浓度的升高,氟苯达唑抑制了乳腺癌细胞的增殖;在腹腔注射裸鼠异种移植瘤模型中,氟苯达唑也延迟了肿瘤的生长。重要的是,氟苯达唑有效降低CD44high/CD24low细胞亚群比率、抑制乳腺癌细胞成球能力和自我更新相关基因的表达,包括c-myc,Oct4,Sox2,Nanog和cyclinD1。此外,本研究发现氟苯可以诱导肿瘤细胞分化,抑制细胞迁移。同时,经氟苯达唑处理后在乳腺癌细胞中间充质蛋白标志物(β标志物物腺癌细胞,N-cadherin和Vimentin)的表达增加,而上皮细胞的表达分化标志物(Keratin18)明显减少。结论:本研究结果证明氟苯达唑靶向肿瘤干细胞的显著效果,提示氟苯达唑可以应用于乳腺癌的临床治疗。
【关键词】：氟苯达唑 乳腺癌 肿瘤干细胞 细胞周期 微管
【学位授予单位】：大连医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R737.9
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