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CD52抗体治疗复发慢性淋巴细胞白血病和外周T细胞淋巴瘤的Ⅰ期临床研究

发布时间：2014-09-23 20:23

【摘要】 目的:复发、难治慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和外周T细胞淋巴瘤(PTCLs)对化疗疗效不佳,预后差。本Ⅰ期临床研究采用重组抗CD52人源化单克隆抗体(CD52单抗)单药治疗复发、难治慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和外周T细胞淋巴瘤(PTCLs)的Ⅰ期临床研究,评价其安全性和疗效。方法:2007年11月-2010年6月按WHO标准入组30例患者(CLL 6例,PTCLs 24例)。CD52单抗置于100 mL生理盐水中稀释,静脉点滴,分为3个剂量组:3 mg单次组10例,10 mg单次组12例,30 mg多剂量组8例。多剂量组用法为:d 1静脉点滴3 mg;如能耐受,d 3将剂量提高至10 mg;若仍可耐受,剂量提高到目标剂量30 mg,每周3次,最多7周。结果:30例患者中,男性17例,女性13例,中位年龄47岁(21～69岁),全部为难治、复发CLL患者。其中,26例患者共发生59次不良反应,发生率为86.7%,常见不良反应为骨髓抑制。III～IV级白细胞减少发生率为10.2%(6/59),其中,3 mg单次组1次,10 mg单次组2次,30 mg多剂量组3次;III～IV级血小板减少发生率为0.0%;III～IV级肝功能损害1次;多剂量组5例患者发生III～IV级感染(7例次),发生率为11.9%(7/59),包括巨细胞病毒(CMV)感染4次,细菌感染3次,抗感染治疗有效。CD52单抗治疗总有效率(RR)为46.7%(14/30),完全缓解率(CR)为6.7%(2/30),部分缓解率(PR)为40.0%(12/30)。结论:患者基本能耐受CD52单抗用药,单次用药较多次用药耐受性好。CD52治疗复发、难治CLL及PTCLs有一定疗效。
 
【关键词】 CD52单抗； 慢性淋巴细胞性白血病； 外周T细胞淋巴瘤； 治疗； 不良反应；

0引言；

最近的研究开始关注这类疾病，已着手探索各种新的治疗方法，包括新的化疗方案、新的靶向药或自体干细胞移植等。抗CD52单克隆抗体(CD52单抗)的靶向治疗日益受到国内外关注，其单药或联合化疗可使部分患者获益。2001年，本品在美国和欧盟获批上市，用于治疗难治、复发性CLL。随后，美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐CD52单抗用于治疗初治或复发难治CLL。本品治疗其他类型淋巴瘤(如PTC Ls)患者也有一定疗效。为此，我们在国内进行了国产重组CD52单抗的I期临床研究，报道如下。

 

一、资料与方法

1受试者选择

 

1.1入组标准  

经组织形态、免疫组化学或骨髓涂片确诊为CLL或PTCLs;全部为复发、难治患者;至少有1个客观可评价病灶;年龄18-70岁，男女不限;ECOG评分0-2分;预计生存3个月以上;生育年龄女性需妊娠试验阴性;男女患者需同意在治疗期间及随后的1年内使用有效的避孕措施;签署知情同意书。

复发、难治患者的标准为:①初次治疗，标准或常规一线方案治疗2个周期后病情进展或4个周期后病情稳定的患者。②临床治疗达到完全缓解后再次复发的患者。

 

1.2排除标准  

已知对研究药物或其相关成分过敏者;肝功能异常者:血清总胆红素高于正常1.5倍以上，谷丙转氨酶和谷草转氨酶在无肝转移者高于正常2. 5倍以上，或伴肝转移者>正常值上界的5倍;肾功能异常者:尿素氮高于正常值上界的1. 5倍，肌醉高于正常值上界的1.5倍;人组前血常规异常者:白细胞<3. 5 x 109L-1;中性粒细胞绝对计数<1. 5 x 109L-1;血小板<75 x109L-1;血红蛋白<80 gL-1;累及中枢神经系统者;严重感染者;乙肝或巨细胞病毒检测滴度升高者;移植造血干细胞者。

 

1.3诊断标准
采用WHO 2008年造血与淋巴组织肿瘤分类，并符合上述人组和排除标准。由医师和研究护士充分告知试验风险、流程及获益，签署知情同意书后，共人组30例患者，CLL 6例，PTC Ls24例(覃样真菌病11例;NK/T细胞淋巴瘤7例;外周T细胞淋巴瘤非特指型2例;血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤2例;间变大细胞淋巴瘤1例;皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤1例)。

 

2试验药品来源
CD52单抗注射液为人源化单克隆抗体，由上海张江生物技术及上海百迈博制药有限公司提供，批号为2006L02158，规格:3 mg/支、10 mg/支和30 mg/支。

 

3试验设计
单中心、开放研究，按照Fibonacci法进行剂量爬坡。分为3个CD52单抗剂量组:3 mg单次组10例;10 mg单次组12例;30 mg多剂量组8例。多剂量组用药方法为:3mg1次，lOmgl次，30 mg 21次(7周)，置于100 mL生理盐水中，静脉点滴，8h内用完。用药前，给予异丙嗓及地塞米松抗过敏，以及磺胺甲基异恶哩及更昔洛韦预防感染，于输注受试药物前2周开始并持续至结束后2个月。
食蟹猴体内给药研究结果表明CD52单抗的药效学及药代动力学与国外同类药物相似，因此，该研究参考国外同类药研究结果，未在患者体内进行最大耐受剂量(MTD)的研究，而是直接进入上述3个剂量组。

 

4观察指标
安全性指标包括病史、体检(生命体征、身高、体重、ECOG等)、实验室指标(血常规、血生化、尿常规、大便常规、心电图、骨髓穿刺涂片、血清抗抗体、免疫球蛋白、淋巴细胞亚群、乙肝两对半、巨细胞病毒DNA滴度)、不良事件(adverse events , AE )、严重不良事件(serious adverse events , SAE )。疗效评价主要是体格检查及肿瘤病灶影像学检查。

 

5安全性评估
按照第3版美国国立癌症研究所不良事件常用术语评定标准(NCICTCAE),AE,SAE和不良反应分为I-V级。研究期间详细记录SAE，并判断其与研究药物之间的关系(肯定有关、可能有关、可能无关、肯定无关、不能判断)。

6疗效评估
按Cheson标准分为完全缓解(CR)、未证实的完全缓解(CRU)-、部分缓解(PR)和疾病复发或病情进展(PD)，计算总有效率(ORR) 。

 

7统计学分析
对研究过程中出现的所有不良事件都进行全面系统分析。采用SAS 6. 12统计软件进行分析。试验中的计量资料将采用无士、或中位数(最小值，最大值)进行统计描述。与基础值进行比较，采用配对t检验比较组内前后差异。两组治疗前后的变化采用t检验或秩变换检验进行比较。不同治疗组各次随访的计数资料采用频数(构成比)进行统计描述。两组治疗前后的变化用X检验、精确概率法或非参数检验。

 

二、结果

 

1受试者临床资料
2007-2010年，按WHO标准人组30例患者( CLL 6例，PTCLs 24例)。其中，男性17例(57%),女性13例(43 % );中位年龄47岁(21-69岁)，<60岁者23例(77%),}60岁者7例(23 % );平均体重:男性(67. 35士10. OS) kg ( 55-90 kg)，女性( 62. 08士13.16) kg(42-85 kg);所有患者的ECOG评分,2分;全部为难治、复发性患者;曾接受过CHOP(环磷酞胺、阿霉素或表阿霉素、长春新碱及泼尼松)、FC氟达拉滨及环磷酞胺),DICE(异环磷酞胺、依托泊昔、顺铂及地塞米松)、HyperCVAD(环磷酞胺、阿霉素或表阿霉素、长春新碱、泼尼松、甲氨蝶吟及阿糖胞昔)等化疗方案治疗，中位化疗6周期(2-22周期);部分患者曾经局部病灶放疗。AnArbor ( PTCLs ) , RAI ( CLL)或TNM(皮肤淋巴瘤)分期:I-II期7例(23 %);III-IV期23例(77 %);出现B症状者16例(53% )，多为发热;IPI评分0-1分5例(17%),,2分25例(83 % );骨髓外侵犯29例(97 % )。所有患者均未出现脾大及10 cm以上大肿块。

 

2药效学和药代动力学研究
体外药效学研究结果表明，CD52单抗通过特异性、可逆性地结合细胞表面的CD52抗原，导致CD52阳性细胞溶解。体内给药导致食蟹猴的白细胞和淋巴细胞剂量依赖、可逆性显著减少。体外和体内研究表明，CD52单抗的生物学活性、对CD52阳性细胞的清除及药代动力学都与国外同类药物相似。

 

3安全性结果
30例患者中26例患者发生不良反应，发生率为86.7 %。每例患者发生不良反应的中位次数为2次(0-8次)。26例患者共发生59次不良反应，其中I级占52.6% ( 31/59 ) , II级占23.7% (14/59) ,IQ级占18.6% (11/59) , IV级占5. 1% (3/59)，不良反应以I级和11级为主。全组30例患者不良反应详见表1。常见不良反应为骨髓抑制，III-IV白细胞减少发生率为10.2% (6/59)，包括3 mg单次组1次，10 mg单次组2次，30 mg多剂量组3次;III-IV血小板减少发生率为0. 0%;多剂量组发生III-IV级肝功能损害1次;;5例患者出现III-IV感染(7例次)，发生率为11. 9% ( 7/59 )，包括巨细胞病毒(CMV)感染4次，细菌感染3次(金黄色葡萄球菌败血症1次、溶血性葡萄球菌败血症1次及杰氏棒状杆菌败血症1次)，感染主要发生在多剂量用药组，考虑与用药剂量有关。感染情况。不同剂量组III-IV级不良反应比较见表3 0 30 mg剂量组不良反应较多，但各组差异无统计学显著性，考虑与例数较少有关。

 

4疗效
基线检查时，30例患者均有可测量病灶。初步疗效观察结果显示，全组总有效率(ORR)为47 %(14/30)，完全缓解率(CR)为7% (2/30)，部分缓解率(PR)为40 %(12/30)。

 

三、讨论

 

CD52抗原是一个21 kDa的细胞表面糖蛋白，在正常和恶性B细胞、T细胞、NK细胞等均有表达，在CLL及T细胞上表达较丰富，而红细胞、血小板及骨髓干细胞没有表达。因此，CD52抗原成为这些类型淋巴瘤的治疗靶点。抗C D52单抗能特异性与CD52抗原结合，通过补体依赖的细胞毒作用(CDC)、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和促细胞凋亡，最终导致淋巴细胞和肿瘤细胞死亡。
CLL是一种来源于小B淋巴细胞的恶性肿瘤，西方发病率高于中国和亚洲，老年男性多见。通常认为该病呈惰性进程，但近年来发现部分患者进展迅速，需要治疗;部分患者对常规一线治疗无效;部分复发;尤其是高危患者(如17p-患者)对环磷酞胺或氟达拉滨疗效不佳，生存时间短，需要更有效的药物或方案来改善这些患者的疗效和生存。利妥昔单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤获得显著疗效，人们期望能有一种靶向药物能改善这部分患者的预后，CD52单抗给这部分患者带来了希望〔9-io7 o CD52单抗在美国和欧洲用于治疗复发难治CLL已经近10年，它已经成为NCCN指南部分预后不好CLL患者的一线用药，Lundin等报道采用Campath-1 H单药治疗41例有症状的CLL患者，疗程18周，ORR 87% ,CR 19% ,95%的患者血液中的肿瘤细胞被清除，骨髓ORR为66 %，以上结果优于传统的化疗方案。
PTCLs是中国和亚洲人常见的一大类异质性肿瘤，大约占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的25 %，在西方国家大约占NHL的7-10%，常规化疗方案疗效不佳，半数以上患者在1年内死亡，目前尚无最佳治疗方案，需要探索新药或新的治疗方案。NCCN指南中，PTCLs的一线治疗方案即可进行临床研究。分子学的发展给T细胞淋巴瘤的治疗带来了新的空间，国外已经采用CD52单抗治疗T细胞淋巴瘤。Enblad等报道单药治疗14例难治复发PTCLs , ORR为36% (5/14) ,3例CR,2例PR,CR持续时间为2, 6和12个月。
本研究共人组复发难治淋巴瘤患者30例，包括PTCLs 24例，CLL 6例。中年男性多见，多有B症状，多为III-IV期。人组前中位化疗6个周期。除1例患者因CMV感染不能控制而退出外，其余患者全部完成试验。30例患者中，26例发生不良反应，发生率86.7% 0 26例患者共发生59次不良反应，主要不良反应为骨髓抑制、感染及过敏反应。
骨髓抑制主要表现为白细胞减少，III-IV级白细胞减少发生率为10. 2%，但较国外报道低，原因可能是本研究入组及停药时对白细胞要求更高。
血常规标准为:白细胞数>3.5 x1了.L1;中性粒细胞绝对计数>1.5 x109L;血小板>75 x 109 L;血红蛋白>80 gL-。用药过程中严密监测血常规变化，每周1-2次，如果中性粒细胞数<1 x1扩L和/或血小板<50 x109L，则停药，待血常规恢复后再用药。
另外一种常见的不良反应是感染，国外报道为37%左右，并有患者死亡。本研究中30例患者有5例出现感染，5例患者共出现感染7次，在59次不良反应中占11. 9%。感染主要发生在多剂量组，考虑与用药剂量有关。感染类型主要是细菌感染和CMV感染，无患者死亡。在CD52单抗用药过程中发生2例，停药后发生3例，分别在末次治疗后8,30和36 d。经过积极抗感染治疗后4例患者病情得到缓解，其中1例CMV感染一直不能控制，完成第11次CD52单抗治疗后退出。本研究感染率较国外研究低，考虑经验为如下:①严格人组和排除标准，有较为严重感染的患者不进人研究。②严密随诊患者是否按要求服用预防用药，其中1例患者因为自行停药而发生感染。③严密监测患者的临床表现及CMV滴度，及时予以处理。④结合国情，本研究人组时和用药过程中要求的白细胞数较国外高。
⑤发生感染时积极予以治疗，病情得到控制后可再次用药，严重感染患者依据情况可以考虑退出。发生感染的原因主要为CD52在治疗的同时耗竭了T淋巴细胞和B淋巴细胞，引起免疫功能的抑制。
本研究中过敏反应较常见，表现为发热和寒战，国外报道其发生率为57%，本研究为40.0%，也较国外低。经验可能有以下几点:①用药前30 min采用激素及异丙嚓抗过敏治疗。②控制药物滴注速度。③如果出现过敏反应，及时停药予以处理，病情好转后再给药，没有患者因过敏而退出。发生过敏的原因考虑为 CD52单抗是一种异源性蛋白所致。全组患者的ORR为47% ( 14/30 ) , CR为7%(2/30),PR为40% (12/30)，与国外报道相似综上所述，CD52单抗对难治、复发的PTCLs及CLL有一定疗效，患者基本能耐受，但同时也存在许多的不良反应，尤其是感染问题，其有效性和安全性尚需要进行下一步研究。

 

参考文献:


本文编号：9169

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