Tim-3在肾小球疾病中的表达及意义

发布时间：2017-10-09 16:15

  本文关键词：Tim-3在肾小球疾病中的表达及意义

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【摘要】：研究背景和目的：免疫球蛋白A肾病(Immunoglobulin A nephropathy, IgAN)是一种自身免疫性疾病,是原发性肾小球肾炎的常见类型,全球发病率在2%至52%之间。细胞免疫和体液免疫异常在IgAN的发生发展中起了重要作用,T细胞功能紊乱及Thl/Th2细胞比例的失衡也参与了IgAN发生发展。人类T细胞免疫球蛋白结构域和黏蛋白(T-cell immunoglobulin and mucin domain protein,Tim)家族是新型免疫调节分子,该家族位于人类第5号染色体上。Tim-3特异性表达在活化的Thl细胞的表面。随着研究的深入,目前人们发现Tim-3不仅表达于、活化的Thl细胞,也表达于CTL、DC和NK细胞等多种免疫细胞,在感染、肿瘤及器官移植后排斥反应等多种免疫相关疾病中发挥重要作用。免疫相关性疾病主要是由于机体免疫调节功能异常导致相应组织及器官损害所引起的疾病,自身免疫性疾病是机体对自身的抗原发生免疫反应从而导致自身组织的损害而引起的疾病。许多的研究表明,Tim-3影响慢性自身免疫性疾病的发生发展,如多发性硬化症(Multiple Sclerosis),类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis)。一些研究表明,Tim-3在免疫球蛋白IgAN患者外周血单核细胞相关的细胞因子(Peripheral blood mononuclear cell-associated cytokines,PBMC)中表达。但到目前为止,没有对Tim-3在肾组织中表达的研究报道,并且在IgAN中并没有进行患者和正常肾组织患者之间的比较。近年来,国内外关于Tim家族基因及蛋白是否参与IgAN的发生发展鲜有报道,因此,在此研究中,研究者采用病例对照研究的方法,从血清学和病理学两个层次来进行探讨,测定IgAN患者和无IgAN的患者肾组织Tim-3表达的差异,分析Tim-3血清水平病理学水平与IgAN活动度之间的关系。方法：纳入2010年11月到2013年10月,在山东大学齐鲁医院肾脏内科就诊的71例IgAN患者(26男和45女,平均年龄31.5±6.1岁,均满18周岁),所有患者的肾小球滤过率(Glomerular filtration rate, GFR)≥90毫升／分钟/1.73平方米。因为Tim-3已被多次证实与哮喘等过敏性疾病相关,我们排除了与过敏相关的疾病(如哮喘或过敏性鼻炎)以及给予免疫调节治疗的患者。所有入选对象无糖尿病,肝功能异常及异常脂蛋白血症。选取同一时间在山东大学齐鲁医院泌尿外科住院的13例患者(手术及病理证实为肾错构瘤)作为对照组(5男8女,平均年龄34.1±6.0年),对照组所有患者年龄均超过18岁,GFR≥90毫升/分钟/1.73平方米,对照组所有入选者均无糖尿病、肝功能障碍、异常脂蛋白血症、哮喘或过敏性鼻炎等过敏性疾病的病史。IgAN组和对照组患者,在入院后的第二天早晨空腹抽取外周血,测定红细胞沉降率(Erythrocyte sedimentation rate, ESR), C-反应蛋白(C- reactive protein, CRP),红细胞数(Ired blood cell count, RBC),白细胞数(White blood cell count, WBC),血小板数(Platelet count, PLT), IgA的血清浓度,24小时蛋白尿(Proteinuria)。告知IgAN组患者肾活检的必要性和风险,签署知情同意书后,所有患者接受经皮肾穿刺活检术(Percutaneous renal biopsy, PRB)并获得肾组织病理标本,检测其中Tim-3的表达。对照组所有入选者接受肾错构瘤(Renalangiomyolipoma)切除术,选取错构瘤旁正常肾组织,病理证实非错构瘤结构,检测其中Tim-3的表达。结果：1.Tim-3在IgAN肾组织中的表达：我们分析了71例IgAN和13例非IgAN患者肾组织切片,IgAN患者Tim-3蛋白的阳性染色率为94.3%(67/71),对照组患者Tim-3蛋白的染色阴性率为84.6%。2. IgAN的病理分级与Tim-3表达的关系：IgAN的病理分级与Tim-3的表达程度之间呈正相关。3.IgAN患者肾组织中的Tim-3的表达程度与IgAN血清学参数之间的关系：我们研究观察Tim-3的表达强度与相关临床指标诸如ESR,CRP,RBC,WBC,PLT,IgA的血清浓度和蛋白尿之间的关系,发现Tim-3的表达程度与疾病的相关临床指标显著相关(P0.001)。结论：IgAN是一种免疫相关性疾病,我们使用抗Tim-3抗体在IgAN患者中检测到Tim-3在肾组织表达,并且与疾病的活动性密切有关,但Tim-3几乎不在良性肾肿瘤的肿瘤旁肾组织中表达。我们推测,高表达的Tim-3除了见于IgAN,也可能见于其他免疫相关性的肾病,可以通过使用多克隆抗体和／或单克隆抗体,或许有可能证实大多数肾脏疾病均有表达Tim-3的存在。背景及目的:系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)是一种多因素(遗传、感染、药物、性激素、环境、免疫反应各环节)参与的特异性自身免疫性疾病。SLE的发展过程中有高达60%的患者出现肾脏受累,即发展为狼疮性肾炎(lupusnephritis,LN),LN的发病率存在着种族间的差异,中国相关研究专家调查发现,中国患者的发病率相对较高。LN是SLE的重要死因么一,也是患者发展为终末期肾病(end-stage kidney disease,ESRD).的重要原因。免疫相关性疾病主要是由于机体免疫调节功能异常导致相应组织及器官损害所引起的疾病,自身免疫性疾病是指机体对自身的抗原发生免疫反应从而引起自身组织损害而导致的疾病。众多研究表明,多种免疫调节分子在LN的发病中发挥着重要作用。Tim-3是Tim基因家族的重要成员,该家族的基因位于人类第5号染色体上。其特异性表达在活化的Thl细胞的表面。随着研究的深入,目前人们发现Tim-3不仅表达于活化的Thl细胞,也表达于CTL、DC和NK细胞等多种免疫细胞,在感染、肿瘤及器官移植后排斥反应等多种免疫相关疾病中发挥重要作用。许多的研究表明,Tim-3影响慢性自身免疫性疾病的发生发展,如多发性硬化症(M山tiple Sclerosis),类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis)。一些研究表明,Tim-3在IgAN患者外周血单核细胞相关的细胞因子(Peripheral blood mononuclear cell-associated cytokines,PBMC)中表达。但到目前为止,没有对Tim-3肾组织中的表达的研究报道,并且在LN中并没有进行患者和正常肾组织患者之间的比较。近年来,国内外关于Tim基因和蛋白是否参与LN的发生发展少有报道,鉴于此,本研究将对LN患者血清学指标、肾脏组织中Tim-3的表达、Tim-3的表达与LN临床分级之间的关系及Tim-3表达与LN患者血清学参数之间的关系进行研究。研究方法:在本研究中,65例LN患者作为研究组(女性50例和男性15例,平均年龄(43.8±6.1)岁),所有患者就诊于山东大学齐鲁医院肾内科,就诊时间为2011年巧到2014年5月之间,参加本研究的患者己行肾活检确诊为狼疮性肾炎,所有患者GFR含90毫升/分钟/1.73平方米,年龄均超过18岁,排除与过敏相关的疾病(如哮喘或过敏性鼻炎)及接受治巧免疫调节治疗,所有入选对象无糖尿病,肝功能异常及异常脂蛋白血症。选取同一时间在山东大学齐鲁医院泌尿外科住院的19例患者(手术及病理证实为肾错构瘤)作为对照组(5男14女,平均年龄42.1±5.7岁),对照组所有患者年龄均超过18岁,GF松90毫升/分钟/1.73平方米,对照组所有入选者均无糖尿病、肝功能障碍、异常脂蛋白血症、哮嘟或过敏性鼻炎等过敏性疾病的病丈。所有参加试验的患者,早晨空腹抽取外周1,检测补体3(C3),补体4(C4),ESR,CRP,RBC,WBC,PLT,尿蛋白定量,抗双链DNA抗体(抗dsDNA),抗Sm抗体,抗ANA抗体。LN组患者均签署知情同意书,接受经皮肾穿刺活检。在对照组中,所有入选者行肾错构瘤切除术,采取邮邻错构瘤其组织学证实无错构瘤病理诊断正常的肾姐织。结果:1.反映LN活动性的血清学指标均高于非LN患者,并且两个组i间的差异显著。2.Tim-3蛋白阳性见于96.9%的LN患者(63/65),但非LN患者94.7%的染色阴性(18/19),对照组只有1例为Tim-3的阳性染色。进一步半定量免疫反应性的H-得分测定Tim-3蛋白的表达,LN组Thn-3得分明显高于对照组,差异有统计学意义。3.病理表现的严重程度和Tim-3的表达程度之间呈正相关。4.高免疫反应的Tim-3与相关临床指标显著相关(fcO.OOl),在对照组则无显著的相关性。结论:LN是一种免疫相关疾病,我们使用的抗Tim-3多克隆抗体来研究Tim-3在LN组和对照组中的表达,并证实,在LN患者肾组织中检测到Tim-3的表达,并且与该疾病的活动性相关。但良性肿瘤肾组织几乎无Tim-3表达。因为大多数肾脏疾病均与免疫失衡相关,我们推测,通过使用多克隆抗体和/或单克隆抗体,在其他免疫相关的肾脏疾病可W检测高表达的Tim-3。
【关键词】：人类T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白-3(Tim-3) 免疫球蛋白A肾病(IgAN) 表达 人类T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白-3(Tim-3) 狼疮性肾炎(LN) 表达
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R692.6
【目录】：

• 第一部分 Tim-3在IgAN中的表达及意义6-35
• 中文摘要6-9
• 英文摘要9-12
• 符号说明12-13
• 一、前言13-15
• 二、材料与方法15-24
• 三、结果24-27
• 四、讨论27-29
• 五、结论29-30
• 参考文献30-35
• 第二部分 Tim-3在系统性红斑狼疮肾炎中的表达及意义35-57
• 中文摘要35-37
• 英文摘要37-40
• 符号说明40-41
• 一、前言41-42
• 二、材料与方法42-47
• 三、结果47-50
• 四、讨论50-52
• 五、结论52-53
• 参考文献53-57
• 综述57-68
• 参考文献63-68
• 本课题的创新点及局限性68-69
• 致谢69-70
• 攻读学位期间发表的学术论文70-71
• 学位论文评阅及答辩情况表71-72
• 外文论文一72-86
• 外文论文二86-96
• 学位论文评阅及答辩情况表96

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本文编号：1001174