三唑类抗癫痫先导物的结构修饰和药理活性评价

发布时间：2017-10-20 13:27

  本文关键词：三唑类抗癫痫先导物的结构修饰和药理活性评价

  更多相关文章： 合成 三氮唑 抗癫痫 最大电惊厥实验 神经毒性实验 化学物质

【摘要】：本文以7-烷氧基-4,5-二氢-1,2,4-三唑[4,3-a]喹啉(Ⅱ)为先导化合物,应用开环,生物电子等排原理设计并合成了6个三唑系列(W1-W6)：5-取代苯基-4,5-二氢噻吩[2,3-e][1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶(W1),5-取代苯氧基噻吩[2,3-e][1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶(W2),7-烷基-7H-[1,2,4]三唑[4,3-g]嘌呤(W3),1-烷氧基-4-[1-(1H-1,2,4-三唑)]酞嗪(W4),8-烷氧基-5-[4-(4H-1,2,4-三唑)]喹啉(W5),9-烷基-6-[1-(1H-1,2,4-三唑)]-9H-嘌呤(W6),共计96个化合物。W1-W6系列化合物的结构经过1H-NMR,部分13C-NMR, MS和IR波谱确证。药理实验选用最大电休克发作实验(MES)和旋转棒法分别测定了目标化合物的抗癫痫活性和神经毒性。对于活性较好的化合物,定量评价了其半数有效剂量(ED5o)和半数神经毒性剂量(TD5o),并计算出其保护指数PI值(PI=TD50/ED50)。同时,为了推测化合物可能的抗惊厥作用机制,本实验对筛选出活性较好化合物进行了化学物质诱发的癫痫模型实验分别是：戊四唑致癫痫模型,3-巯基丙酸致癫痫模型和荷包牡丹碱致癫痫模型。初期的抗癫痫药理结果显示,这6个系列中的大多数化合物在不同剂量下,表现出了不同程度的抗癫痫活性。同时,在定量评价化合物的抗癫痫活性时,发现了几个抗癫痫活性比较好的化合物。例如W1-W3系列中的化合物W-lc,通过药理实验方法测定出其ED5o为27.4 mg/kg, TD50为456.4 mg/kg,虽然该化合物的EDso值高于阳性对照药卡马西平(9.8 mg/kg),但是该化合物却具有很低的神经毒性,因此化合物5-(4-氯苯基)-4,5-二氢噻吩[2,3-e][1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶(W-1c)的(PI=16.6)的安全性要优于阳性对照药。W4-W6系列中抗癫痫活性最好的化合物为8-辛氧基-5-[4-(4H-1,2,4-三唑)]喹啉(W-5g),其ED5o达到了8.8 mg/kg, PI值为20.0,抗癫痫活性和保护指数都优于阳性对照药。化学物质诱发的癫痫模型结果显示,化合物W-lc,5-(3-氯苯氧基)噻吩[2,3-e][1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶(W-2c)和W-5g这三个化合物都能很好的对抗化学物质(戊四唑,3-巯基丙酸和荷包牡丹碱)诱发的强直性惊厥,并且能够降低小鼠的死亡率。因此,可以推测这三个化合物的作用机制可能是通过增强GABA神经递质传递,提高脑内的GABA含量和调整GABAA受体功能而发挥抗癫痫作用的。总之,通过对先导化合物7-烷氧基-4,5-二氢-1,2,4-三唑[4,3-a]喹啉(Ⅱ)的化学结构改造,合成了6个系列(W1-W6)共96个化合物,所有化合物都进行了化学结构确证。同时,对所有的目标化合物进行了初步的MES活性测定,并且从中筛选出来了几个抗癫痫活性较好的化合物。对于活性最好的几个化合物,对其进行了化学物质诱发的惊厥实验,用于推测化合物在小鼠体内的可能作用机制。此外,根据药理试验结果,对化合物的构效关系进行了分析,为以后能够深入研究提供了参考依据。
【关键词】：合成 三氮唑 抗癫痫 最大电惊厥实验 神经毒性实验 化学物质
【学位授予单位】：延边大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914;R96
【目录】：

• 致谢6-7
• 摘要7-9
• Abstract9-15
• Abbreviations15-16
• 第一章 绪论16-27
• 1.1 癫痫概述16
• 1.2 抗癫痫药物发展史16-19
• 1.3 癫痫分类及药物治疗19-21
• 1.3.1 局限性发作分类及其治疗首选药物20
• 1.3.2 全身性发作分类及其治疗首选药物20-21
• 1.4 癫痫的发病机制21-23
• 参考文献23-27
• 第二章 目标化合物的设计27-35
• 2.1 先导化合物27
• 2.2 课题的设计依据27-28
• 2.3 目标化合物W1-W3的设计28-31
• 2.3.1 W1列的结构及取代基29-30
• 2.3.2 W2系列的结构及取代基30
• 2.3.3 W3系列的结构及取代基30-31
• 2.4 目标化合物W4-W6的设计31-33
• 2.4.1 W4系列的结构及取代基32
• 2.4.2 W5系列的结构及取代基32-33
• 2.4.3 W6系列的结构及取代基33
• 参考文献33-35
• 第三章 实验部分35-63
• 3.1 化学实验35-59
• 3.1.1 仪器与原料35
• 3.1.2 化合物W1的合成方法35-39
• 3.1.3 化合物W2的合成方法39-44
• 3.1.4 化合物W3的合成方法44-47
• 3.1.5 化合物W4的合成方法47-52
• 3.1.6 化合物W5的合成方法52-55
• 3.1.7 化合物W6的合成方法55-59
• 3.2 药理实验59-61
• 3.2.1 实验材料59-60
• 3.2.2 最大电休克发作实验60
• 3.2.3 神经毒性实验60
• 3.2.4 化学物质致惊厥实验模型60-61
• 3.2.5 统计方法61
• 参考文献61-63
• 第四章 结果与讨论63-77
• 4.1 化学部分63-64
• 4.2 药理实验部分64-75
• 4.2.1 化合物W1-W3的抗惊厥活性64-69
• 4.2.2 化合物W4-W6的抗惊厥活性69-74
• 4.2.3 化合物W1-W6的构效关系74-75
• 参考文献75-77
• 第五章 结论77-79
• 附录A (已发表的论文)79-80
• 附录B (课题来源)80-81
• 附录C (目标化合物~1H-NMR谱)81-129
• 附录D (部分化合物~(13)C-NMR和MS图)129-134

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前1条

1 郑彩云;5—硝基—8—羟基喹啉合成的新方法[J];芜湖职业技术学院学报;1999年03期

，

本文编号：1067399