蛛网膜下腔出血后LTB4-BLT1轴介导中性粒细胞浸润的临床与基础研究

发布时间：2017-12-07 08:31

  本文关键词：蛛网膜下腔出血后LTB4-BLT1轴介导中性粒细胞浸润的临床与基础研究

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【摘要】：研究背景:动脉瘤破裂引起的蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)是中枢神经系统的急危重症,具有高致残率和致死率的特点,严重威胁着人类生命及健康。早期脑损伤(early brain injury,EBI)被证实是SAH患者预后不佳的主要原因。EBI的具体机制十分复杂,包括血液机械损伤、颅内压增高、血脑屏障破坏、脑水肿、炎性反应、细胞毒性作用、氧化应激以及神经细胞损伤等,临床上干预其中一个单一的过程均无法达到期望疗效,因此寻找一种多效能的干预手段显得尤为重要。活化的中性粒细胞募集并浸润组织可增加局部血管通透性、增强炎性反应和氧化应激反应,导致组织损伤。同时,白三烯B4(leukotriene B4,LTB4)被证实是高度强力的中性粒细胞趋化因子,主要通过其受体LTB4受体1(LTB4receptor1,BLT1)发挥作用。研究证实,SAH后3天内大鼠脑组织中中性粒细胞浸润明显增加,导致微血管损伤,因此我们推测中性粒细胞浸润可能与SAH后EBI存在密切的关系,且LTB4-BLT1轴亦参与其中。然而,目前尚没有LTB4-BLT1轴介导中性粒细胞浸润在SAH后EBI中的相关报道。因此,本课题拟通过临床及基础实验对LTB4-BLT1轴介导中性粒细胞浸润在SAH后EBI中的作用及意义进行研究。方法:本课题首先通过分析LTB4、中性粒细胞标记物髓过氧化物酶(myeloperoxtidase,MPO)及相关炎性因子在动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者脑脊液中的水平变化及临床意义;再利用大鼠视交叉前池注血SAH模型,通过Western blotting、real-time PCR、免疫组织化学染色及免疫荧光染色在SAH后不同时间点分析LTB4及BLT1表达水平的变化和其细胞定位,以及BLT1与核因子-κB(NF-κB)表达水平的相关性;最后利用体内SAH模型,通过上调和抑制实验探究LTB4-BLT1轴介导的中性粒细胞浸润对SAH后NF-κB介导的炎性反应、氧化应激反应、神经元胞凋亡及坏死、血脑屏障破坏及神经功能损伤的作用。结果:临床研究表明,SAH后早期患者脑脊液中的LTB4水平显著升高,与MPO及相关炎性因子水平呈正相关,与患者病情严重程度及预后不良密切相关;体内实验表明,SAH后早期大鼠脑皮层中LTB4、BTL1水平明显升高,BLT1受体主要表达于大脑中的神经元、小胶质细胞及内皮细胞中,其表达水平与核内NF-κB p65水平呈正相关;进一步干预实验结果表明,SAH后早期上调LTB4可加重大鼠脑水肿及神经功能障碍,同时促进大鼠脑实质中性粒细胞浸润、小胶质细胞激活、NF-κB p65的核内移以及增加血脑屏障紧密连接蛋白ZO-1的降解,上调LTB4的同时应用BLT1特异性抑制剂U75302可削弱LTB4的上述作用;抑制实验结果表明,SAH后早期应用U75302阻断LTB4-BLT1轴,可减少SAH后大鼠1天时脑实质中性粒细胞的浸润,减弱NF-κB介导的炎性反应及氧化应激反应,减少血脑屏障相关蛋白的降解以及减少神经元死亡;最后,SAH后早期应用U75302抑制LTB4-BLT1轴可减轻1天后大鼠脑水肿,改善神经功能,但对3天后的脑水肿及神经功能并无显著改善作用。结论:本课题通过临床及基础研究证实,SAH后脑脊液中高LTB4水平与炎性指标及患者的不良预后密切相关;同时,LTB4-BLT1轴介导中性粒细胞浸润参与了大鼠SAH后早期NF-κB介导的炎性反应、氧化应激反应、血脑屏障破坏以及神经元损伤等EBI过程,提示SAH后干预LTB4-BLT1轴介导的中性粒细胞浸润具有潜在的治疗价值。
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R743.35

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本文编号：1261797