高剂量维生素C对胆管癌细胞的杀伤作用及机制研究

发布时间：2017-12-07 09:34

  本文关键词：高剂量维生素C对胆管癌细胞的杀伤作用及机制研究

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【摘要】：第一部分高剂量维生素C对胆管癌细胞的杀伤作用及机制研究胆管细胞癌(cholangiocarcinoma,CC)是一种恶性度极高的肿瘤,其常发现较晚,对常规化疗药物不敏感,预后较差。近期研究报道维生素C(vitamin C,ascorbic acid,AA)可以在多种恶性肿瘤中发挥抑制作用。然而其对CC的作用尚未见报道。本研究结果显示高剂量AA可以在胞内产生大量活性氧物质(active oxygen species,ROS),继而诱发ATP耗竭和DNA损伤,最终抑制m TOR通路,发挥对恶性肿瘤细胞的抑制作用。另外,通过体内和体外实验,我们还证实了AA与传统化疗药物顺铂之间有很好的协同作用。机制方面,我们发现SVCT-2分子表达量与胆管癌细胞系对AA的敏感性呈正相关。干扰掉SVCT-2的表达可以缓解AA诱导的DNA损伤、ATP耗竭和m TOR通路抑制。而且,干扰掉SVCT-2的表达还可以部分逆转AA对胆管癌细胞的毒性作用。最后,我们在小鼠PDX模型中再次证实了高剂量AA对胆管癌的生长抑制作用。因此,我们认为高剂量AA在胆管的治疗中有潜在应用价值,其敏感性与肿瘤组织中SVCT-2表达水平相关。第二部分高剂量维生素C对肝内胆管细胞癌早期复发的影响分析肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)是指起源于肝内胆管上皮的恶性肿瘤,是发病率仅次于肝细胞癌的肝脏恶性肿瘤。手术切除仍是治愈ICC的主要手段,但术后复发早、复发率高严重影响ICC患者远期预后。除了ICC本身恶性程度高、易发生局部及远处转移,缺乏有效的辅助治疗手段也是造成其预后差的因素之一。近期,AA的抗肿瘤作用在体内外实验和临床试验中再次得到了证实。且本课题组通过多种基础研究手段证实了高剂量AA对胆管癌抑制作用。在临床实践中,AA作为一种经典的保肝药,被广泛应用于肝脏急慢性损伤后的肝功能恢复。在我院,一部分临床医生在肝脏部分切除术后围手术期给予患者维生素C 2g/日,静脉滴注,持续约4-10日不等。且有文献报道,给予健康成人1.25g维生素C静脉注射,其血药浓度可以达到1200μM。此药物浓度在体外足以杀伤多种肿瘤细胞。因此,我们回顾性研究了370于我院性根治性手术切除的ICC患者的病历资料。分析结果显示,高剂量AA对ICC患者根治性切除术后的早期复发有良好的抑制作用,而且在具有早期复发危险因素(肿瘤直径5cm、镜下血管侵犯阳性)的患者中效果更为显著。因此,我们认为高剂量AA静脉滴注有望成为ICC患者的安全、有效的辅助治疗手段。
【学位授予单位】：第二军医大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R735.8

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本文编号：1261950