系统性红斑狼疮全基因组编码变异关联研究

发布时间：2017-12-09 19:14

  本文关键词：系统性红斑狼疮全基因组编码变异关联研究

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【摘要】：研究背景:系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE,OMIM#152700)是一种炎症性的、自身免疫性的、多系统累及的结缔组织疾病,其特征性表现是大量的自身抗体产生导致多组织损伤,严重者可危及生命。SLE好发于育龄期女性,男女患病比率约是1:9。SLE的患病率在世界范围内有差异性,随着种族和地域的变化而不同,其中非洲人最高,白种人最低,中国人群居中。全球SLE的平均患病率约为12~39/10万,中国SLE患病率约为31~70/10万。近年来,SLE发病率有增高趋势,且伴发肿瘤几率显著高于正常人,对患者、家庭和社会危害巨大。目前SLE的病因及发病机制尚不清楚,多数学者认为其发病是由遗传因素与环境因素(紫外线辐射、感染、药物、环境污染、饮酒等)交互作用引起的,其中遗传因素在SLE的发病中起到非常重要的作用,并且该病是由多个易感基因参与的复杂疾病。自2008年以来,全基因组关联分析(Genome-wide association study,GWAS)研究在SLE的遗传学研究中得到广泛运用,学者相继发表了多项SLE GWASs研究,目前通过GWASs及其后续研究(如大样本量验证研究、精细定位和GWAS-meta分析研究等)在多种人群中鉴定出81个SLE易感位点(均达到全基因组显著水平)。然而,这些易感位点并不能完全解释我们所观察到的SLE遗传变异,表明仍有其他遗传因子尚未被发现。此外,GWAS发现的疾病相关遗传变异大部分位于基因组非编码区内,为疾病发病机制研究提供的线索是有限的。因此有学者假设,难以在GWAS中发现的编码变异在一定程度上能解释复杂疾病的“遗传性缺失”。最近,为了有效地研究编码变异在人类复杂疾病中的作用,外显子组芯片应运而生,并且可在一定程度上节约成本。国际上外显子芯片已成功应用于年龄相关性黄斑变性、多发性硬化、银屑病等多种复杂性疾病的研究中,发现了新的疾病易感性位点,更重要的是,还发现了一些与疾病发病风险直接相关的编码变异,为研究疾病的生物学发病机制提供了很好的线索。目的:利用外显子芯片在全基因组范围内系统的搜寻与SLE关联的功能性编码变异,进一步鉴定SLE易感基因,并通过功能注释评估编码变异与SLE的关系;同时分析低频变异与SLE的相关性。方法:本研究采用定制的Illumina Human Exome Asian Bead Chip对中国汉族人群5,004例SLE患者和8,179例对照进行全基因组基因分型,经过质控,初步筛选出与SLE关联的候选SNPs。从中选取最有统计学意义并与免疫相关的SNPs,再通过Sequenom平台在独立的5,099例病例和8,147例对照中进行基因分型验证,确定中国汉族人SLE的遗传变异,并通过e QTL等数据库对其进行功能注释。结果:通过对外显子芯片的基因分型结果进行统计学分析和质控,从中挑选出39个候选SNPs(P1.00×10-3)进行独立验证,验证阶段有21个SNP达到提示性关联证据(P0.05)。初筛数据与验证数据联合分析后发现有6个SNPs达到全基因组水平(P5.00×10 8),分别位于6个新的SLE易感基因内或上游:CD58(rs1335532,P=5.80×10-09,OR=1.11),LCT(rs2322659,P=1.80×10-17,OR=1.17),TPCN2(rs10750836,P=3.85×10-11,OR=1.13),OAS1(rs1051042,P=1.77×10-11,OR=0.87),AHNAK2(rs4465542,P=1.70×10-11,OR=0.85),and TNFRSF13B(rs4792801,P=1.15×10-10,OR=0.89)。本次研究新发现的6个SNPs中,有3个SNPs是位于基因外显子编码区,其突变可导致氨基酸改变,分别是:rs2322659(p.Asn1639Ser,LCT),rs1051042(p.Arg361Thr,OAS1),rs4465542(p.Thr4664Ala,AHNAK2);有2个SNPs rs1335532和rs4792801分别位于基因CD58和TNFRSF13B的内含子区域;只有一个SNP rs10750836是位于基因TPCN2的5'端上游841bp处。这些SNPs位于多种免疫细胞的调控区,如启动子,增强子和DNase超敏位点,并对CD58,TPCN2,OAS1和TNFRSF13B基因具有e QTL效应。同时这些新鉴定的基因参与多个免疫应答和刺激反应的相关通路。结论:本研究是第一项SLE的全基因组外显子芯片研究,在中国汉族人群10,103例SLE病例和16,326例对照中鉴定出6个新的SLE易感基因(CD58,LCT,TPCN2,OAS1,AHNAK2,TNFRSF13B),该研究结果为SLE的遗传学研究提供了新思路,也丰富了中国汉族人SLE遗传变异图谱,为疾病的预防、诊断、个体化治疗及药物研发奠定了理论基础。
【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R593.241

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本文编号：1271529