阿司匹林诱生型脂氧素对急性肾损伤肾脏保护作用的机制研究

发布时间：2017-12-09 21:25

  本文关键词：阿司匹林诱生型脂氧素对急性肾损伤肾脏保护作用的机制研究

  更多相关文章： ATL LPS AKI 小鼠 HK2细胞 TLR4/MyD88/NF-κB

【摘要】：目的:在构建脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的急性肾损伤(acutekidney injury,AKI)小鼠模型和细胞损伤的基础上,观察阿司匹林诱生型脂氧素(aspirin-triggered lipoxin,ATL)对 AKI 小鼠和人肾近曲小管上皮细胞(human proximal renal tubular epithelial cell,HK2)中炎症因子和AKI生物标记物的释放及对TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的影响,以探讨ATL肾脏保护作用的机制。方法:(1)40只C57BL/6J小鼠随机分为5组(n=8):正常对照组、LPS 6h组、LPS 12h组、ATL+LPS 6h组、ATL+LPS 12h组,正常对照组给予4ml/kg NS腹腔注射,其余四组给予脂多糖10mg/kg腹腔注射造模,ATL+LPS组在LPS注射前2h给予ATL 5μg腹腔注射。分别在6h和12h收集血液、尿液和肾组织标本,检测Scr、BUN,血清炎症因子(TNF-α,IL-1β,IL-6、IL-8),尿液 AKI 生物标记物(NGAL、KIM-1、netrin-1、L-FAPB)的水平,肾组织TLR4/MyD88/NF-KB信号通路相关蛋白的表达。(2)HK2细胞随机分为3组:正常对照组、LPS组和ATL+LPS组,正常对照组细胞加入1g/ml PBS 1ml,其余两组加入1μg/ml LPS 0.5ml,ATL+LPS组在加入LPS之前1h加入100nM浓度的ATL 0.5ml。24h后倒置显微镜下观察细胞形态,收集细胞,检测TLR4/MyD88/NF-KB信号通路相关蛋白的表达。结果:(1)LPS各组小鼠Scr和BUN水平、血清炎症因子(TNF-α,IL-1β,IL-6、IL-8)水平和尿液AKI生物标记物(NGAL、KIM-1、netrin-1、L-FAPB)水平与对照组相比显著增高(P0.01),ATL+LPS各组小鼠Scr和BUN水平、血清炎症因子(TNF-α,IL-1p,IL-6、IL-8)水平和尿液 AKI 生物标记物(NGAL、KIM-1、netrin-1、L-FAPB)水平与LPS组相比显著降低(P0.01,P0.05)。肾组织病理表现:正常对照组:肾小球形态、系膜细胞和肾小管基本正常,LPS组肾小球肾小球体积增大,系膜细胞和基质增多,肾间质可见炎性细胞浸润,肾小管广泛扩张,上皮细胞出现水肿、坏死和脱落,可见空泡样变性;ATL+LPS组肾小球和肾小管病变轻微。LPS显著上调TLR4、MyD88、p-IκB和p-p65的表达(P0.01),而ATL则抑制了上述蛋白的表达(P0.01,P0.05)。p-p52在各组的表达无差异性。(2)LPS 刺激的 HK2 细胞,TLR4、MyD88、p-IκB 和 p-p65 的表达明显上升(P0.01),用 ATL 干预的细胞,TLR4、MyD88、p-IκB 和 p-p65 的表达被抑制(P0.01,P0.05)。p-p52在各组细胞中的表达无差异性。结论:(1)ATL可抑制LPS诱导的炎症因子和AKI生物标记物的产生,降低Scr和BUN水平,具有保护肾脏功能。(2)体内和体外实验都表明,ATL可抑制LPS诱导的TLR4和MyD88、p-IκB蛋白的表达以及NF-κB经典通路相关蛋白p-p65的表达,说明ATL的抗炎和肾脏保护作用是通过调控TLR4/MyD88/NF-κB信号通路来实现的。
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R692.5

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