肿瘤抑制因子OTUD1的功能鉴定和分子机制研究

发布时间：2017-12-10 00:05

  本文关键词：肿瘤抑制因子OTUD1的功能鉴定和分子机制研究

  更多相关文章： 肿瘤转移 乳腺癌 OTUD1 转化生长因子β SMAD7 K33泛素链

【摘要】：肿瘤转移是癌症病人死亡的主要原因。为了深入研究肿瘤转移的分子机制,我们以裸鼠肿瘤转移产物的信号为读出值,建立了体内转移模型,我们通过筛选去泛素化酶的shRNA文库发现了 OTUD1这一新的肿瘤转移抑制因子。OTUD1基因敲减的肿瘤细胞有间充质细胞的特性。进一步的研究表明,OTUD1直接去除TGF-β信号通路的抑制因子SMAD7的泛素化,并阻止它的降解。OTUD1不仅去除SMAD7的K48连接的多聚泛素链,进而稳定SMAD7,而且去除SMAD7的K220氨基酸残基上发生的K33连接的多聚泛素链,进而暴露SMAD7的PY结构域,便于其和SMURF2结合,促进细胞膜上TGF-βⅠ型受体的内吞降解。因此,OTUD1通过去除SMAD7的泛素化,抑制TGF-β诱导的致癌性反应,从而抑制乳腺癌转移。在心脏异位转移裸鼠模型中,OTUD1的敲除能促进肿瘤的转移。利用临床数据库和病人样品分析,我们研究了 OTUD1对肿瘤转移的临床意义。OTUD1在多种类型的癌症中存在下调或者缺失。在乳腺癌和其他类型的癌症中,低表达或者遗传丢失的OTUD1往往和不良预后相关。在乳腺癌临床病人的样品中,OTUD1蛋白的表达和它的靶蛋白SMAD7的表达成正相关的关系。全基因组Array数据库的分析显示,OTUD1表达高的病人富集了 70种重要的BRCA1的靶基因。与BRCA1和BRCA2 一样,在P53缺失的细胞中,OTUD1的表达被原癌基因RAS所抑制。综上所述,首先我们采用的筛选方法可以应用于其他类型的癌症,为肿瘤相关因子的发现提供借鉴意义。其次,我们的研究揭示了一种新的蛋白调节方式,阐明了一种不常见的可逆修饰是如何来调控特定蛋白质之间的相互作用,并间接地决定TGF-βⅠ型受体在细胞膜上的稳定性。因此,我们的研究不仅鉴定了一个重要的肿瘤抑制因子OTUD1,而且为TGF-β信号通路提供了一个全新的调控机制,即OTUD1通过去除SMAD7的泛素化从而抑制肿瘤转移。
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R73-37

【相似文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 王新军,周正炎;抑制肿瘤转移的研究进展[J];口腔颌面外科杂志;2002年01期

2 ;2007全国肿瘤转移学术大会第一轮通知[J];中国肺癌杂志;2007年04期

3 过邦辅;恶性肿瘤与肿瘤转移　第3讲　肿瘤转移治疗的新概念[J];中国肿瘤;1999年03期

4 孙青,江培洲,沈新明,姚开泰;肿瘤转移的分子机制及其调控因素研究进展[J];国外医学(肿瘤学分册);2000年04期

5 杨威,李凡,李胜文;抗肿瘤转移治疗的研究新进展[J];国外医学.泌尿系统分册;2000年03期

6 卢大用,曹静懿;肿瘤转移的实验病理学研究[J];河南医学研究;2000年03期

7 张润玲;肿瘤转移的分子机制[J];兰州医学院学报;2000年02期

8 王涛,陆应麟,刘爽,谢庆军;抑制消减杂交技术在肿瘤转移调控研究中的应用[J];生物技术通讯;2000年03期

9 魏文科,侯建军,向武良;肿瘤转移相关因素研究现状[J];湖北民族学院学报(医学版);2002年03期

10 梁莉;肿瘤转移的机理[J];国外医学.护理学分册;2002年01期

中国重要会议论文全文数据库 前10条

1 钱文慧;陆茵;陈磊;孙志广;郑仕中;张伟伟;;血小板活化介导的肿瘤转移及中药治疗前景展望[A];中华中医药学会中药实验药理分会第八届学术会议论文摘要汇编[C];2009年

2 方伟岗;王锡山;;大会主席致辞[A];第九届全国肿瘤转移学术大会暨2011年黑龙江省医学会肿瘤学年会摘要集[C];2011年

3 赖小平;;41例肿瘤转移特点分析[A];2000全国肿瘤学术大会论文集[C];2000年

4 李春海;;肿瘤转移生物学标志及其临床意义[A];全国肿瘤诊断与治疗药物分子靶点研究进展学术研讨会资料汇编[C];2005年

5 李杰;孙桂芝;吴志奎;;中药在抗肿瘤转移防复发中分子机理研究[A];2000全国肿瘤学术大会论文集[C];2000年

6 何玉龙;;血管内皮细胞生长因子受体-3介导的信号通路在淋巴性肿瘤转移过程中的作用[A];第四届中国肿瘤学术大会暨第五届海峡两岸肿瘤学术会议论文集[C];2006年

7 宋纯;;肿瘤转移早期模型的建立、转移机制及药物干预研究[A];第九届全国肿瘤转移学术大会暨2011年黑龙江省医学会肿瘤学年会摘要集[C];2011年

8 陈龙邦;臧静;王靖华;胡守友;周晓军;;β-榄香烯抗肿瘤转移作用的研究[A];2000全国肿瘤学术大会论文集[C];2000年

9 谢仰民;李恩民;;免疫缺陷动物在研究肿瘤转移方面的应用[A];中国实验动物学会第六届学术年会论文集[C];2004年

10 高艳光;曾宪录;;化学修饰肝素与肿瘤转移关系的研究[A];吉林省第六届生命科学大型学术报告会论文集[C];2008年

中国重要报纸全文数据库 前10条

1 记者 夏茂盛;捷科学家发现导致肿瘤转移新基因[N];光明日报;2013年

2 记者 刘冬梅;全国肿瘤转移大会在津开幕[N];天津日报;2009年

3 程祖亨;可怕的肿瘤转移[N];农村医药报(汉);2012年

4 记者 李天舒;新研究找到抑制肿瘤转移靶点[N];健康报;2011年

5 张田勘;揭开肿瘤转移的秘密[N];健康报;2003年

6 记者 周颖;中西医结合防治肿瘤转移有增效优势[N];中国中医药报;2005年

7 衣晓峰;肿瘤转移能力“与生就有”[N];中国医药报;2011年

8 马一鸣;肿瘤转移机制及其阻断——癌扩散的基础和临床[N];健康报;2005年

9 通讯员 杨叁平 李瑞;国际研究发现中药可切断肿瘤转移通路[N];科技日报;2012年

10 记者 任壮;中药可抑制肿瘤转移[N];中国中医药报;2012年

中国博士学位论文全文数据库 前10条

1 杨剑;Rab3D蛋白促进肿瘤转移和Hsp90α质膜转运信号的研究[D];清华大学;2015年

2 何欣榆;针对肿瘤转移过程的纳米药物递释系统抗乳腺癌转移的研究[D];中国科学院上海药物研究所;2016年

3 王慧;抗糖尿病药物中激活Nrf2通路的抗氧化剂对肿瘤转移的影响及机制研究[D];第三军医大学;2016年

4 张觉超;髓源抑制细胞（MDSC）促进肿瘤转移的作用和机制研究[D];东北师范大学;2016年

5 刘文生;NDRG1蛋白对结直肠癌肿瘤转移调控机制初探[D];上海交通大学;2015年

6 贾荣杰;细胞表型转化促进肿瘤转移的新机制研究[D];第二军医大学;2016年

7 谢枫;肿瘤抑制因子OTUD1的功能鉴定和分子机制研究[D];浙江大学;2017年

8 段晓品;刺激响应性聚合物胶束在抗肿瘤转移及逆转肿瘤耐药中的应用[D];沈阳药科大学;2013年

9 宋安萍;联合抑制消减杂交及基因芯片技术筛选肿瘤转移效应基因[D];华中科技大学;2007年

10 李晓丽;温通降浊法抗肿瘤转移研究[D];山东中医药大学;2004年

中国硕士学位论文全文数据库 前10条

1 王忠;肿瘤转移机理的中医基础理论研究[D];北京中医药大学;2006年

2 王淙悦;肿瘤转移临床特点与用药规律研究[D];辽宁中医药大学;2014年

3 孙艳;髓清丸抗肿瘤转移的临床及实验研究[D];广州中医药大学;2010年

4 张家恺;LPAAT蛋白家族与肿瘤转移相关性的研究[D];安徽农业大学;2011年

5 宁耀贵;花生四烯酸细胞色素P450表氧化酶促进人类肿瘤转移[D];华中科技大学;2006年

6 于红阳;整合素和PAR1参与凝血酶促肿瘤转移作用的研究及其机制[D];中国人民解放军军事医学科学院;2008年

7 张巧姝;KAI1/CD82胞外结构域小环在抑制肿瘤转移中的作用及调控机制的研究[D];大连医科大学;2014年

8 佟玲;大黄木香有效成分预防肿瘤转移的实验研究[D];辽宁中医学院;2005年

9 焉雷;TLR4在肿瘤转移中的作用及机制研究[D];第二军医大学;2014年

10 于进波;HS影响肿瘤转移的实验研究[D];南京中医药大学;2007年

，

本文编号：1272353