ERCC1和ERCC2基因多态性与胃癌易感性及晚期胃癌患者奥沙利铂化疗预后的相关关系

发布时间：2017-12-10 08:10

  本文关键词：ERCC1和ERCC2基因多态性与胃癌易感性及晚期胃癌患者奥沙利铂化疗预后的相关关系

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【摘要】：第一部分ERCC1和ERCC2基因多态性与胃癌易感性的相关关系背景和目的:胃癌是世界上第五大常见肿瘤,发病率在乳腺癌、前列腺癌、肺癌、大肠癌和宫颈癌之后;致死率居在第四位,在肺癌、乳腺癌、肝癌之后。据估计,截止2012年,共有952,000新发胃癌患者,占所有肿瘤的6.0%。大约有70%(677,000例,包括456,000男性和221,000例女性)的胃癌都发生在不发达地区,大约有50%的胃癌新发病例都在中国。根据WHO的国际癌症研究机构统计数据显示,胃癌在中国的癌症顺位排名第二,2012年我国的新确诊的胃癌病例为404,996人,因胃癌死亡的患者为325,166人。胃癌的发生机制和其他肿瘤一样,由多种环境因素和生活方式共同作用导致的,包括幽门螺杆菌感染、长期饮酒、食用过多的高盐饮食、喜食腌制食物和熏烤食物、食用不新鲜的食物、少食新鲜的蔬菜和水果以及暴饮暴食等。在遗传因素方面,之前的研究表明胃癌具有家族聚集性的倾向。同时暴露于相似的环境因素和生活方式的危险因素条件下的胃癌的个体,胃癌的发病具有很大的个体差异,并非所有患者都会发生胃癌,这种差异的原因主要是由于遗传因素导致的。DNA修复机制对于人体基因组的稳定性和完整性起着十分重要的作用,这些机制缺失可能会增加肿瘤的发生的易感性。ERCC1和ERCC2是核苷酸切除修复途径中的两个重要的基因,ERCC1和ERCC2基因的多态性可能会导致DNA损伤和DNA加合物进行识别和剪切、核苷酸切除修复和碱基转录修复机制受损,增加基因组的不稳定性,从而导致肿瘤发生的易感性。本部分的目的从分子水平探讨ERCC1 rs1 1615和rs3212986和ERCC2 rs1 3181和rs1 799793基因多态性与胃癌易感性的关系,以及基因和环境因素之间的交互作用,从而为胃癌发病的综合防治提供科学依据。方法:2011年3月-2013年3月间,在内蒙古医科大学附属人民医院收治接受病理学确诊的胃癌患者206例作为病例组,纳入在医院接受体检的健康个体共242例作为对照组。采用问卷调查病例组和对照组的社会人口学特征、生活习惯、饮食习惯、消化系统疾病和家族史。纳入研究前每个研究对象前采用EDTA-Na2抗凝管抽取病例组以及对照组研究对象静脉血5ml并保存备用。ERCC1 rs11615 和 rs3212986 和 ERCC2 rs13181 和 rs1799793 基因多态性的检测采用 polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism(PCR-RFLP)法进行。反应结束后,将产物取10μl用于初步分析,置于3%的琼脂糖凝胶上进行电泳,分析制备品特异性和结果是否可接受。将其余制备的产物置于-20℃保存。采用 SPSS 19.0(version 19.0,SPSS Inc.,Chicago,IL,USA)进行统计分析,所有的统计检验均为双侧检验,检验水准取α为0.05。结果:两组采用χ2或t检验比较一般人口学特征、生活习惯及饮食习惯情况发现,两组在饮酒与否(χ2=4.48,P=0.032)、喜食酸菜与否(χ2=14.46,P0.001)、喜食新鲜蔬菜与否(χ2=16.55,P0.001)、喜食烫食与否(χ2=5.43,P=0.023)以及恶性肿瘤家族史(χ2=15.93,P.001)上差异有统计学意义。对环境影响因素进行多因素logistic回归分析发现,性别、饮酒、喜食酸菜、喜食新鲜蔬菜及恶性肿瘤家族史与胃癌发病风险的发生相关关系(P0.05)。其中性别(OR=2.34,OR95%CI=1.53-3.58)、饮酒(OR=1.57,OR95%CI= 1.03-2.38)、喜食酸菜(OR=2.77,OR95%CI=1.60-4.80)及恶性肿瘤家族史(OR=4.15,OR95%CI= 1.76-9.80)是胃癌的危险因素,会增加罹患胃癌的风险;而喜食新鲜蔬菜(OR=0.49,OR95%CI.= 0.33-0.74)则是胃癌的保护性因素,能够降低发病风险。ERCC1 rs11615 和 rs3212986 和 ERCC2 rs13181 和 rs1799793 基因频率分布均符合Hardy-Weinberg遗传平衡。ERCClrs3212986基因频率在病例组和对照组等位基因频率分布差异有统计学意义(χ2=5.25,P=0.02)。ERCCrs1799793基因频率在病例组和对照组基因频率分布(χ2=10.81,P=0.004)和等位基因频率分布(χ2=10.49,P=0.001)差异无统计学意义。多因素logistic回归,调整环境混杂因素后结果显示:携带ERCC1 rs3212986 CA和AA基因型的个体与携带ERCC1 rs3212986 CC基因型的个体相比,个体患胃癌的风险分别增加 3.15 倍(OR=3.15,95%CI=1.29-7.74)和 4.23 倍(OR=4.23,95%CI=1.82-9.85)。携带 ERCC1 rs3212986 CA+AA 基因型的个体与携带 ERCC1 rs3212986 CC基因型的个体相比,患胃癌的风险增加1.70倍(OR=1.70,95%CI=1.11-2.62)。与携带ERCC2 rs1 799793 AA基因型的个体相比,携带ERCC2 rs1 799793 AC和CC基因型的个体患胃癌的风险增加2.33倍(OR=2.33,95%CI=1.14-4.79)和 3.67 倍(OR=3.67,95%CI=1.82-7.42)。另外,携带 ERCC2rs1799793AC+CC基因型的个体与携带ERCC2 rs1799793 AA基因型的个体相比,患胃癌的风险增加 1.54 倍(OR=1.90,95%CI=1.26-2.88)。多因素非条件logistic回归分析并未发现ERCC1 rs1 1615和ERCC2 rs13181基因多态性能够增加胃癌发病风险的发病风险(P0.05)。分层分析结果发现ERCC1 rs3212986基因多态性与饮酒、喜食酸菜和恶性肿瘤家族史对胃癌易感性有交互作用。另外,ERCC2rs1799793基因多态性与饮酒、喜食新鲜蔬菜和恶性肿瘤家族史对胃癌易感性有交互作用。结论:研究发现性别、饮酒、喜食酸菜、喜食新鲜蔬菜及恶性肿瘤家族史与胃癌发病风险的发生相关关系。ERCC1rs3212986CA和AA基因型携带者和ERCC2rs1799793AC和CC基因型携带者能显著性的增加胃癌的发病风险。第二部分ERCC1和ERCC2基因多态性与晚期胃癌患者奥沙利铂化疗预后的相关关系背景和目的:由于早期胃癌症状较为隐匿,临床常常表现为食欲不振、腹痛、腹胀以及体重减轻等等,这些症状患者常常不重视,从而导致胃癌确诊时,大多以及到了中晚期并且发生了远处转移,因此即使使用手术治疗以及术后的放化疗,胃癌的死亡率也较高。对于晚期、术后复发和转移的胃癌患者,失去了最佳手术治疗的机会,只能接受全身的化疗,此时,胃癌患者的预后极差,化疗成为了主要的治疗方法。铂类是治疗胃癌的基础药物,从第一代的顺铂、第二代的卡铂以及第三代的奥沙利铂的渐进发展过程。奥沙利铂(草酸铂,LOHP)是在顺铂和卡铂之后的第三代铂类抗肿瘤药物,奥沙利铂的特点就是疗效更好,毒性更低,药物的疗效和毒性作用得到了很好的较大的改善,并且扩大了抗瘤谱,并且和顺铂与卡铂药物没有交叉耐药性存在。临床研究结果表明,使用奥沙利铂单药治疗初治结胃癌的疗效可达22%,与5氟尿嘧啶(5.FU)和亚叶酸钙(LV)方案的疗效接近。奥沙利铂与5-FU和LV联合方案的药物敏感性可以达到60%。核酸切除修复途径中的基因表现出的单核苷酸的多态性可以导致DNA修复能力的改变,其中导致氨基酸编码改变和处于基因调控区域的SNP尤其可能改变修复酶的活性或表达量的差异,从而影响DNA的修复能力。核酸切除修复途径中的的ERCC1和ERCC2基因的多态性可能会影响蛋白功能,包括DNA损伤、识别和剪切DNA的加合物、损伤核苷酸切除修复和碱基转录修复的机制,从而导致了 DNA的不稳定性,最终影响了 DNA的修复功能。当癌症患者接受化疗后,化疗药损伤癌细胞,如患者的DNA修复功能增强时,对铂类等化疗药物癌细胞的损伤及时修复,从而产生耐药性,但是当DNA修复功能降低时,对铂类等化疗药物癌细胞的损伤修复活性降低,因此对铂类等化疗药物的敏感性增强。因此可以推测,ERCC1和ERCC2基因多态性能够影响患者对于铂类药物化疗的敏感性,最终影响患者的预后。方法:2010年3月-2013年3月间,在内蒙古医科大学附属人民医院收治接受病理学确诊的胃癌患者185例晚期胃癌为病例组(男性124例,占67.03%;女性61例,占32.97%;平均年龄为58.79±9.17岁),采用面对面问卷调查的方式收集调查对象的信息,并抽取调查对象外周静脉血5ml,采用乙二胺四乙酸二钾(EDTA-K2)进行抗凝处理并保存待测。对胃癌患者进行每月一次的随访,以胃癌死亡作为结局时间,采用电话随访或者门诊复查随访,记录患者的癌症进展和死亡情况。所有患者随访2015年3月。根据RECIST标准,对治疗效果进行的评估。ERCC1 rs11615 和 rs3212986 和 ERCC2 rs13181 和 rs1799793 基因多态性的检测采用 polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism(PCR-RFLP)法进行。反应结束后,将产物取10μl用于初步分析,置于3%的琼脂糖凝胶上进行电泳,分析制备品特异性和结果是否可接受。将其余制备的产物置于-20℃保存。采用SPSS 19.0(version 19.0,SPSS Inc.,Chicago,IL,USA)进行统计分析,所有的统计检验均为双侧检验,检验水准取α为 0.05。结果:采用Log-rank test方法比较,以下的生活习惯和饮食习惯患者生存率差异有统计学意义,有无饮酒史患者(Log-ranktest=6.44,P=0.011)、有无恶性肿瘤家族史(Log-rank test=6.21,P=0.013)、化疗的敏感性(Log-rank test=48.98,P0.001)。ERCC1 rs11615 和 ERCC2 rs1799793 基因频率分布符合Hardy-Weinberg 遗传平衡,但 ERCC1 rs3212986 和 ERCC2 rs13181B 不符合Hardy-Weinberg遗传平衡。通过多因素logistic回归,调整了性别和年龄因素后,结果显示携带ERCC1 rs1 1615 TT基因型的个体与携带ERCC1 rs1 1615 CC基因型的个体相比,胃癌患者表现出对铂类化疗耐药敏感(OR=0.27,95%CI=0.08-0.96)。携带 ERCC1 rs11615 CT+TT 基因型的个体与携带 ERCC1 rs11615CC基因型的个体相比,胃癌患者表现出对铂类化疗敏耐药(OR=0.45,95%CI=0.23-0.90)。然而 ERCC1 rs3212986 和 ERCC2 rs13181 和 rs1799793 基因多态性并不能影响胃癌患者化疗的敏感性(P0.05)。采用COX回归分析和Log-rank 分析发现并未发现 ERCC1 rs11615 和 rs3212986 和 ERCC2 rs13181 和rs1799793基因多态性与胃癌患者的生存时间和死亡风险的相关关系。结论:研究发现携带ERCC1 rs11615 TT基因或者携带CT+TT基因型的个体与携带ERCC1 rs11615 CC基因型的个体相比,胃癌患者表现出对铂类化疗敏耐药。然而ERCC1 rs3212986和ERCC2 rs13181和rs1799793基因多态性并不能影响胃癌患者化疗的敏感性。
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R735.2

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