I-BAR家族蛋白在癌细胞信号通路中的作用机制研究

发布时间：2017-12-10 22:33

  本文关键词：I-BAR家族蛋白在癌细胞信号通路中的作用机制研究

  更多相关文章： I-BAR MIM IRTKS 肿瘤转移 SDF-1/CXCR4信号通路

【摘要】：I-BAR(Inverse Bin-Amphiphysin-Rvs)家族蛋白是参与细胞膜结构变化以及多种生理、病理过程的膜蛋白。肿瘤转移缺失基因Mising in Metastasis 1(缩写:MIM或MTSS1)在多种癌细胞中具有异常表达,多年来被认为是一种抑癌基因,其编码的MIM蛋白属于I-BAR家族。MIM在造血细胞中具有很高的表达水平,通过MIM基因敲除(MIM-/-)的小鼠模型,本文首先揭示了MIM基因的缺失对小鼠骨髓细胞迁徙以及归巢行为的影响。MIM-/-骨髓细胞表现出了更强的SDF-1(基质细胞衍生因子)趋化作用、更高的Rac,CDC42和p38MAP激酶激活水平、更低的CXCR4内吞效率;以上变化导致MIM-/-骨髓细胞具有更高的骨髓归巢效率,并且有赖于p38的磷酸化。更进一步,本研究建立了稳定表达MIM蛋白的HeLa细胞模型并进行了深入的机制研究,结果表明:在SDF-1的刺激下,MIM蛋白通过结合E3泛素连接酶AIP4而和CXCR4形成复合物,上调了 CXCR4的泛素化水平以及降解效率,促进了受体内吞,降低了细胞表面的CXCR4数量、从而抑制了细胞对于SDF-1的应激反应。更重要的是,在CXCR4胞内转运的过程中,MIM蛋白以其促进膜结构形变的性质和促进受体泛素化的功能,将Rab7以及ESCRT复合物联系在了一起,最终促进了多囊泡体(MVB)的生物合成和受体至溶酶体的转运。和MIM蛋白相反,另一种I-BAR家族蛋白IRTKS,又被称为"胰岛素受体酪氨酸激酶底物(Insulin receptor tyrosine kinase substrate)",则显著促进了细胞趋向于血清的迁移,并伴随着更高的Erk1/2、p38MAP激酶、Rac和CDC42激活水平。最后,本文揭示了 IRTKS促进细胞迁移的机制,即通过其C-端的SH3结构域上调了 p38激酶的磷酸化,进而促进了细胞迁移。本文首次发现SH3结构域是IRTKS区别于MIM对细胞迁移产生不同影响的根源。总结起来,MIM,IRTKS和CXCR4均为在肿瘤细胞中异常表达的生物分子,本文揭示了 MIM蛋白调节受体泛素化、内吞、分类转运、降解的机理,以及两种I-BAR蛋白对肿瘤细胞迁移产生不同影响的机制,为抑制肿瘤转移临床研究提供了更丰富的信息。
【学位授予单位】：东南大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R73-3

【相似文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 方福德;结构域[J];中华预防医学杂志;2004年05期

2 陈建业,张f[;“溴”结构域研究进展[J];国外医学(分子生物学分册);2002年03期

3 马素参,黄海明,彭隽敏,俞强,任瑞宝,高友鹤;快速构建蛋白质结构域克隆库的方法[J];中国生物化学与分子生物学报;2003年04期

4 薛红,韦劲松;具有PR/SET结构域的抑癌基因研究进展[J];国外医学(分子生物学分册);2003年02期

5 张莉,赵晶,杨安钢,王成济;转运结构域的研究进展[J];医学分子生物学杂志;2004年06期

6 郑宗明,顾晓波,俞海青,梁凤来,刘如林;非核糖体肽合成酶主要结构域的研究进展[J];中国抗生素杂志;2005年02期

7 李华;林葵;吴更;;PDZ结构域的结构特点及其识别特异性配体的机制[J];中国生物化学与分子生物学报;2011年12期

8 汪俊汉;李臣鸿;;认识Munc13[J];现代生物医学进展;2012年08期

9 牟一;蔡鹏飞;高友鹤;;PDZ结构域中间序列结合特性及其临床应用[J];基础医学与临床;2012年10期

10 刘孟珉,张绍文,贺福初,陈竺;人EEN蛋白的结构预测和功能分析[J];中国生物化学与分子生物学报;1999年06期

中国重要会议论文全文数据库 前10条

1 孙婧;敬闰宇;吴镝;李梦龙;李益洲;;基于机器学习方法的结构域预测[A];第十一届全国计算（机）化学学术会议论文摘要集[C];2011年

2 孟刚;代方银;陈聪;鲁成;;WW结构域及相关蛋白在肿瘤发生中的作用[A];第十届家（柞）蚕遗传育种及良种繁育学术研讨会论文集[C];2013年

3 王长振;杨俊涛;周宇;丛建波;先宏;郭林超;唐丽;吴可;;LSECtin CRD结构域的运行性研究[A];第十一次中国生物物理学术大会暨第九届全国会员代表大会摘要集[C];2009年

4 李鹏云;丁怡;吴蓓丽;舒翠玲;沈倍奋;饶子和;;FKBP52 N端结构域的晶体结构[A];第九次全国生物物理大会学术会议论文摘要集[C];2002年

5 宋婀莉;田瑞;马素参;高友鹤;;PDZ结构域低丰度配体的筛选方法[A];中国蛋白质组学第三届学术大会论文摘要[C];2005年

6 应跃斌;宋见惠;陈枢青;;大肠杆菌T蛋白独立结构域的活性研究[A];浙江省生物化学与分子生物学学术交流会论文集[C];2005年

7 吕丹;张君;张毓;陈慰峰;;UNC5CL表达调控及诱导表达[A];第六届全国免疫学学术大会论文集[C];2008年

8 金美芳;丁向明;仇灏;吴士良;周迎会;;多肽:N-乙酰氨基半乳糖转移酶2原核与真核表达及其蓖麻蛋白样结构域同源建模[A];第八届全国复合糖生物化学与分子生物学学术会议论文摘要论文集[C];2004年

9 丰竹;张斌;刘谨;周严;周海军;彭小忠;袁建刚;强伯勤;;人ENCI的cDNA的克隆、表达与功能研究[A];中国生物化学与分子生物学会第八届会员代表大会暨全国学术会议论文摘要集[C];2001年

10 冯延琼;石亚伟;;以PDZ结构域为靶标的中药有机小分子配体筛选[A];第三届泛环渤海（七省二市）生物化学与分子生物学会——2012年学术交流会论文集[C];2012年

中国重要报纸全文数据库 前1条

1 记者 王春;我学者认知一个新的蛋白质结构域[N];科技日报;2004年

中国博士学位论文全文数据库 前10条

1 黄静;环腺苷酸受体蛋白的结构与功能研究[D];复旦大学;2013年

2 李海云;水稻白叶枯病菌磷酸二酯酶PdeR互作蛋白鉴定及其功能研究[D];中国农业科学院;2015年

3 魏玺;MDMX通过与p53蛋白的二次作用抑制p53 DNA结合功能的分子机制[D];天津医科大学;2015年

4 许浩然;可溶性鸟苷酸环化酶H-NOX结构域一氧化碳结合态的结构研究[D];吉林大学;2016年

5 吕荟;裂殖酵母Dis312的结构与功能研究[D];中国科学技术大学;2016年

6 李慧;Smurf1与PIP5K1C之间的负反馈调控在肺癌发生与肺癌转移过程中的研究[D];华东师范大学;2013年

7 陈振行;人脆性X智力障碍蛋白FMRP氨基端结构域的结构和功能研究[D];中国农业大学;2016年

8 王海波;组蛋白修饰识别影响DNMT3A定位的结构基础和生物学功能[D];清华大学;2015年

9 王峰;一种新型转录因子MrkH的结构与功能研究[D];山东大学;2016年

10 陈淑仪;艰难梭菌毒素TcdB转位结构域的功能及TcdB单克隆抗体的制备与应用研究[D];华南理工大学;2016年

中国硕士学位论文全文数据库 前10条

1 乔玮博;Caldicellulosiruptor kronotskyensis 2002木聚糖内切酶的分子催化机理及结构域多态性[D];沈阳农业大学;2015年

2 薛丁榕;水稻白叶枯病菌c-di-GMP信号代谢酶相关基因PXO_03877和PXO_01021的功能分析[D];中国农业科学院;2015年

3 龚庆天;基于结构域的基因功能预测算法开发及应用[D];复旦大学;2014年

4 段英俊;PICK1蛋白与几种配体相互作用研究[D];山西大学;2014年

5 林子玉;SpA单结构域突变体组合噬菌体文库的构建及体外进化筛选[D];安徽医科大学;2015年

6 李娜娜;pSn受体在PRRSV-ADE中的作用及PRRSV感染小鼠模型的探讨[D];河南农业大学;2014年

7 彭统全;串联表达蛋白A/G/L Ig结合结构域及其在口蹄疫鉴别诊断中的应用[D];东北农业大学;2015年

8 徐曼;Cry1A类蛋白交换结构域对杀虫活性影响的研究[D];东北农业大学;2015年

9 王涛涛;水稻花器官发育相关的OsREP1结构域分析[D];江西农业大学;2012年

10 张晓盼;基于结构域的人类整合素粘附体相互作用预测研究[D];太原理工大学;2016年

，

本文编号：1276184