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基于以AMPK为靶点的药物抗肝癌和抗乳腺癌多药耐药作用及其机制探讨

发布时间:2017-12-12 08:08

  本文关键词:基于以AMPK为靶点的药物抗肝癌和抗乳腺癌多药耐药作用及其机制探讨


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【摘要】:近年来,肿瘤已经成为危害我国人民身体健康的首要疾病。目前,临床传统的肿瘤治疗方式是手术配合放化疗,虽然可以起到抗肿瘤的作用,但毒副作用强大,因此如何寻找新的、靶向性强的抗肿瘤药物是我们亟待解决的问题。同时,长期化疗又会引起肿瘤耐药的产生,显示了化疗的局限性,因此抗肿瘤耐药也是需要解决的问题之一。另外,肿瘤的能量代谢异常已经成为肿瘤的十大新特征之一,有文献报道肿瘤的能量代谢异常对肿瘤的发生发展甚至耐药均起到重要的作用,因此我们提出从能量代谢的角度入手,寻找新靶向的抗肿瘤药物,从而解决耐药的问题。AMPK作为与能量代谢相关的激酶,被称为能量代谢的感受器。研究表明AMPK可以纠正肿瘤的能量代谢异常,调节AMPK可以从能量代谢角度起到抗肿瘤和逆转肿瘤多药耐药的作用。因此我们以AMPK为靶点,从能量代谢角度入手,期望实现抗肿瘤和抗耐药的目的。CTAB是纳米材料的重要合成原料之一。我们的研究结果表明CTAB可以选择性的杀伤肝癌细胞系,起到抗肝癌作用,同时CTAB具有一定的靶向性。CTAB可以通过激活AMPK进而激活下游的p53,从而激活线粒体内源性凋亡通路,引起肝癌细胞的凋亡。黄连素是一种传统的中药,近年来它的抗肿瘤活性引起人们的广泛关注。我们的研究结果表明黄连素对乳腺癌耐药细胞系MCF-7/MDR具有小剂量增敏和大剂量直接促凋亡的作用。而小剂量的黄连素的增敏作用是通过激活AMPK-HIF-1α-P-gp信号通路实现的,大剂量的促凋亡作用是通过激活AMPK-p53信号通路实现的。缺氧作为肿瘤微环境的主要特征之一,对肿瘤耐药的产生具有重要的作用。我们构建由缺氧诱导的耐药乳腺癌细胞系MCF-7/hypoxia,发现黄连素依然具有小剂量增敏和大剂量促凋亡的作用。小剂量的黄连素通过抑制AMPK进而抑制下游的HIF-1α-P-gp信号通路实现增敏作用,而大剂量黄连素的促凋亡作用则是通过抑制AMPK-HIF-1α信号通路,进而激活p53而实现的。
【学位授予单位】:吉林大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R96

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本文编号:1281758

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